運動、免疫應(yīng)答與骨代謝研究進展

馬濤 李世昌 孫朋 鄭慶云

1 浙江工業(yè)大學(xué)體育軍訓(xùn)部（杭州 310014） 2 華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院（上海 200241）

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)聯(lián)系密切，骨細胞和免疫細胞共同處于骨髓腔微環(huán)境中，它們共享許多調(diào)節(jié)分子，包括細胞因子及其受體、信號分子和轉(zhuǎn)錄因子等。破骨細胞和巨噬細胞均具有組織降解的功能，之后偶聯(lián)的修復(fù)過程是通過由基質(zhì)干細胞起源的成骨細胞或成纖維細胞而實現(xiàn)的。骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)不僅在功能上存在很多相似性，而且他們受類似的細胞因子的調(diào)控。已有研究表明，骨組織重建的動態(tài)平衡受免疫系統(tǒng)的調(diào)控，尤其是在免疫系統(tǒng)被激活或處于病理狀態(tài)時，如在自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA） 觀察到由于免疫系統(tǒng)激活，浸潤的淋巴細胞和單核細胞產(chǎn)生若干重要的細胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和γ干擾素（IFN-γ）等，這些細胞因子通過改變成骨細胞（osteoblast，OB）和破骨細胞（osteoclast，OC）之間的平衡從而影響骨代謝。盡管骨和免疫系統(tǒng)之間相互作用的分子機制還不十分清楚，但免疫系統(tǒng)和骨代謝之間確實存在相互調(diào)節(jié)作用，目前已經(jīng)產(chǎn)生了一個新的交叉學(xué)科——骨骼免疫學(xué)（osteoimmunology）［1］。運動對于免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)均有影響，然而目前國內(nèi)關(guān)于運動—免疫系統(tǒng)—骨代謝三者之間關(guān)系的研究尚未見報道，國外在這方面的研究也剛剛起步，因此有必要引起相關(guān)研究者的重視，為進一步揭示運動影響骨代謝的機制提供研究思路。

1 免疫系統(tǒng)對骨代謝的調(diào)節(jié)作用

1.1 概述

破骨細胞與巨噬細胞均起源于造血干細胞的單核細胞前體，分化過程中都受到基質(zhì)干細胞/成骨細胞前體分泌的多種細胞因子的調(diào)控，基質(zhì)細胞主要分布在骨髓骨內(nèi)膜表面和骨小梁表面，與四周的破骨細胞前體及早期的B細胞前體緊密接觸，這是實現(xiàn)共同調(diào)控的基礎(chǔ)。骨髓基質(zhì)細胞、成骨細胞和活化的T細胞產(chǎn)生的巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF） 和核因子κB 受體活化因子配體（ receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）是破骨細胞分化過程中兩個必需的細胞因子［2］。 RANKL既可以與破骨細胞及其前體細胞的膜受體核因子κB 受體活化因子（ receptor activator of NF-κB，RANK）結(jié)合，也可以同骨髓基質(zhì)細胞、成骨細胞產(chǎn)生的可溶性受體護骨素（ osteop rotegerin，OPG） 結(jié)合。RANKL與其受體RANK結(jié)合后，在M-CSF存在的情況下，可促進造血前體細胞向破骨細胞分化，并增強成熟破骨細胞的活性，抑制破骨細胞凋亡，促進骨吸收。OPG的作用是與RANK競爭性結(jié)合RANKL，阻礙RANKL與RANK的結(jié)合，抑制破骨細胞的分化和激活［3］，從而減緩骨吸收。成骨細胞前體和激活的T細胞均可合成RANKL，而RANK在破骨細胞前體、成熟破骨細胞和T細胞、B細胞、樹突狀細胞表面均有表達，由此可產(chǎn)生交叉調(diào)節(jié)作用。免疫系統(tǒng)還可以通過產(chǎn)生相關(guān)細胞因子如TNF-α、INF-γ、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、白細胞介素（IL）-1、IL-6、IL-7 、IL-12和IL-18等，直接或間接調(diào)節(jié)OPG-RANKL-RANK 系統(tǒng)來影響骨代謝［4］。

雌激素對于骨骼的生長發(fā)育和骨重建過程的動態(tài)平衡具有重要作用。成骨細胞、骨細胞、破骨細胞及骨髓基質(zhì)細胞都表達雌激素受體（estrogen receptor，ER）。雌激素與其受體結(jié)合后，雌激素受體構(gòu)象發(fā)生改變，與雌激素反應(yīng)元件結(jié)合形成復(fù)合物，從而促進靶基因的表達。此外，雌激素還可以對破骨細胞形成因子的表達產(chǎn)生抑制，如M-CSF、IL-6和TNF-α等，通過抑制細胞內(nèi)c-Jun N端激酶/ c-fos/ c-jun（ JNK）通路的活性，促進破骨細胞凋亡，抑制成骨細胞凋亡［5］。在雌激素缺乏的情況下，T細胞增多并活化，使得TNF-α、IL-6、IL-7等促進破骨細胞形成的細胞因子表達增加，而TGF-β、IL-18、IL-12等破骨細胞形成的抑制因子產(chǎn)生減少，從而造成破骨細胞形成增多，骨吸收增強而發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥在一定程度上可以被認為是一種以器官特異性免疫紊亂為特征，由雌激素缺乏而造成的免疫系統(tǒng)參與的炎癥性疾病，是由于T細胞TGF-β作用受到抑制而導(dǎo)致的免疫反應(yīng)增強的結(jié)果。因此抑制T細胞的活化和刺激TGF-β的產(chǎn)生有可能成為防治骨吸收的有效方法。

1.2 免疫細胞與骨代謝

破骨細胞形成增多與多種細胞因子的產(chǎn)生密切相關(guān)，活化的T細胞可造成有關(guān)細胞因子的產(chǎn)生增加，從而刺激破骨細胞的形成。在T細胞分泌的各種因子中，TNF-α、TNF-β、IL-6和IL-17具有促進骨吸收的作用；而TGF-β、IL-4、IL-10、IL-12、IL-18和INF-γ則可抑制破骨細胞的功能，粒細胞——巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）因破骨細胞所處階段的不同，可表現(xiàn)為正反兩方面的作用。微生物抗原以及變形的膠原成分可激活T細胞促進其表達黏附分子及多種炎性因子，并通過RANKL-RANK途徑激活破骨細胞，引起炎性骨溶解，該機制可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牙周病和慢病毒感染患者骨破壞的根本原因。實驗表明，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動物模型中，關(guān)節(jié)表面骨和軟骨的破壞與T細胞的激活密切相關(guān)。從關(guān)節(jié)滑膜分離的T細胞可表達RANKL分子。應(yīng)用OPG后，雖然炎癥表現(xiàn)及免疫反應(yīng)無明顯改變，但骨丟失可得到完全抑制，局部破骨細胞的數(shù)量也明顯減少［6，7］。T細胞還表達雌激素受體，雌激素可直接作用于T細胞雌激素受體，調(diào)節(jié)T細胞的功能并使之產(chǎn)生有關(guān)細胞因子。已發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的T細胞發(fā)生改變。表現(xiàn)為CD4+和CD8+T細胞減少，兩者的比值上升，CD3+和CD56+T細胞增加［8］。胸腺缺如的小鼠與正常小鼠相比，去卵巢術(shù)后（ovariectomy，OVX）沒有造成破骨細胞的增加，這表明胸腺缺如對OVX誘導(dǎo)的骨質(zhì)舒松具有保護作用。TNF-α-/-的去卵巢小鼠不發(fā)生骨量減少，而將野生型小鼠的T細胞移植給胸腺缺如的小鼠就可以造成去卵巢誘導(dǎo)的骨量減少，但自TNF-α-/-小鼠移植的T細胞則不能恢復(fù)去卵巢誘導(dǎo)的骨量減少。這說明T細胞介導(dǎo)了雌激素缺乏造成的破骨細胞增殖活化以及對骨重建的影響。目前認為在雌激素缺乏誘導(dǎo)骨量減少的病理過程中，T細胞直接作用于破骨細胞前體細胞或通過與細胞因子的相互作用而發(fā)揮效應(yīng)［9］。T細胞可分泌多種促進或抑制破骨細胞形成的細胞因子，其中RANKL和TNF在破骨細胞形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，活化的T細胞還可以產(chǎn)生INF-α和INF-γ，通過抑制NF-κB和JNK信號通路，部分抑制RANKL誘導(dǎo)的骨量減少。在雌激素缺乏的情況下，促進破骨細胞形成的細胞因子產(chǎn)生增加，破骨細胞增殖和活化，骨吸收增加。

實驗表明B細胞有調(diào)節(jié)骨代謝的作用，如在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者或卵巢切除術(shù)后骨質(zhì)疏松的動物中，B細胞的數(shù)量增加，而在敲除IL-7受體基因后，因B細胞形成和成熟障礙，動物可出現(xiàn)骨密度升高。Onoe［10］和 Kanematsu［11］等研究發(fā)現(xiàn)，在B細胞調(diào)節(jié)骨代謝的過程中，IL-1、IL-6、TNF-α和RANKL的作用非常重要。當雌激素水平降低時，可通過IL-1和TNF-α促進成骨細胞/基質(zhì)細胞產(chǎn)生前列腺素E2（PGE2），進而刺激前B細胞和基質(zhì)細胞表達RANKL，通過RANKL /RANK/OPG系統(tǒng)增加破骨細胞形成和分化。由于B細胞和破骨細胞具有共同的前體，并受雌激素所調(diào)節(jié)，因此前B細胞直接向破骨細胞分化也是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要原因。所以B細胞可以通過以下兩種途徑參與骨代謝的調(diào)節(jié)：（1）促進OB/基質(zhì)細胞產(chǎn)生RANKL，通過RANKL /RANK/OPG系統(tǒng)增加破骨細胞形成和分化；（2）本身作為破骨細胞前體細胞參與骨代謝。也有研究發(fā)現(xiàn)B 細胞可促進骨形成，觀察到關(guān)節(jié)炎時皮質(zhì)骨屏障破壞，骨髓暴露于滑膜組織。臨近關(guān)節(jié)炎損害部位的骨髓呈現(xiàn)B淋巴細胞富集浸潤，從而使BMPs表達增加并刺激骨內(nèi)膜骨形成。由于B細胞表達的BMP-6和BMP-7是新骨生成的重要刺激因子，所以骨髓通過損害部位BMP-6和BMP-7表達的增加誘導(dǎo)骨內(nèi)膜骨形成，積極參與關(guān)節(jié)炎病程［12］。

1.3 免疫相關(guān)細胞因子與骨代謝

多種免疫相關(guān)細胞因子通過OPG-RANKLRANK依賴途徑或非依賴途徑改變成骨細胞和破骨細胞之間的平衡代謝，從而影響骨代謝，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素-6（IL-6）和干擾素（IFN-γ）等，這些細胞因子和骨代謝的關(guān)系如圖1所示。

圖1 免疫相關(guān)細胞因子與骨代謝關(guān)系圖［13］

動物實驗表明，TNF在雌激素缺乏造成的破骨細胞形成增加的過程中發(fā)揮重要作用，卵巢切除不能誘發(fā)TNF基因敲除的小鼠和缺乏TNF受體的小鼠骨量減少［14］，對TNF不敏感的小鼠以及應(yīng)用TNF 結(jié)合蛋白處理的小鼠對去卵巢誘發(fā)的骨量減少有抵抗作用。去卵巢小鼠和絕經(jīng)后婦女T細胞增多，從而分泌TNF增多，血TNF水平升高［15］。TNF-α是促進破骨細胞增殖的細胞因子，由活化的T細胞產(chǎn)生，TNF-α可與TNF-α受體p55結(jié)合增強RANKL和GM-CSF的促破骨細胞形成作用。雌激素缺乏時，在抗原的刺激下，由抗原遞呈細胞（antigen presenting cell，APC）把外來抗原遞呈給T細胞，使得T細胞活化，造成T細胞分化增殖，生存期延長。APC的活化受主要組織相容性抗原（major histocompability complex，MHC）的調(diào)節(jié)，MHC與抗原在細胞表面形成復(fù)合物，與T細胞受體（ T cell receptor，TCR）結(jié)合，將抗原遞呈給T細胞［15，16］。雌激素缺乏可刺激II類轉(zhuǎn)錄活化因子（ class II transactivator，CIITA）基因的表達，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為MHC II的轉(zhuǎn)錄活化因子，可以上調(diào)MHC II的表達。APC活性明顯增加，使得T細胞增殖、分化，TNF-α分泌增多。去卵巢還可以通過抑制活化誘導(dǎo)的細胞死亡（ activationinduced cell death，AICD）延長 T 細胞的生存期［15］，減少T細胞凋亡，增加活化T細胞的數(shù)量，造成TNF-α分泌增多，破骨細胞數(shù)量增加，骨量減少。

INF-γ可調(diào)控CIITA 基因的表達，INF-γ由輔助T細胞產(chǎn)生。去卵巢小鼠由于雌激素缺乏而導(dǎo)致T細胞INF-γ產(chǎn)生增多，使CIITA對INF-γ反應(yīng)增強，CIITA表達增加［15］。INF-γ既可直接作用于成熟破骨細胞而阻斷破骨細胞的形成，也可以通過誘導(dǎo)APC，活化T細胞，促進破骨細胞形成。當T細胞活化發(fā)生在固有免疫反應(yīng)中時，INF-γ起抑制RANKL的作用，它能促進RANK尾部TRAF6的降解，進而阻斷RANKL對核因子κB和c-jun N端激酶的激活作用，從而抑制骨吸收；但是當發(fā)生在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中，如雌激素缺乏的情況下，INF-γ起促進骨吸收作用［17］。

TGF-β是一個強有力的骨吸收抑制因子，通過抑制T細胞的活化增殖和其他細胞因子，如INF-γ的產(chǎn)生發(fā)揮強有力的破骨細胞抑制作用。TGF-β可刺激RANK在前OCs中表達，并增加OCs 對RANKL 的敏感性。TGF-β2 在骨膜中能提高骨形成同時又不影響其他系統(tǒng)。在注射點局部注射TGF-β1 和 -β2 可預(yù)防骨量丟失［18］。雌激素與其受體結(jié)合形成復(fù)合物整合到TGF-β的啟動子上，可以直接促進其合成。TGF-β對參與骨代謝的多種細胞因子均有調(diào)節(jié)作用，它不僅可以抑制T細胞的增殖和分化，減少INF-γ的產(chǎn)生，而且TGF-β還可以降低CIITA基因?qū)NF-γ的反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)CIITA基因的表達以及對T細胞增殖與分化的直接作用而阻止TNF-α的產(chǎn)生。在轉(zhuǎn)基因大鼠模型中，當特異性表達于T細胞的TGF-β受體以非活性形式為主時，出現(xiàn)T細胞活性增強，TNF產(chǎn)生增多，骨吸收增強伴有明顯的骨量減少。而過度表達TGF-β可防止去卵巢誘導(dǎo)的骨量減少和骨丟失［19］。

雌激素調(diào)節(jié)INF-γ和TNF的產(chǎn)生機制部分是通過抑制IL-7實現(xiàn)的。IL-7是一種可導(dǎo)致骨破壞的淋巴細胞因子，由CD40+的T細胞分泌，作用于成骨細胞，可促進前列腺素E2（PGE2）和RANKL的表達。IL-7基因敲除小鼠表現(xiàn)出骨量增加、骨密度增加，而IL-7轉(zhuǎn)基因小鼠的骨髓腔增大，皮質(zhì)骨和骨表面出現(xiàn)壞死灶。IL-7可誘導(dǎo)T細胞產(chǎn)生RANKL，給小鼠注射IL-7可導(dǎo)致T細胞產(chǎn)生的TNF、RANKL 增加，導(dǎo)致骨破壞［20］。在雌激素缺乏時IL-7的水平明顯增加，應(yīng)用抗體阻斷IL-7對去卵巢誘導(dǎo)的骨量減少有保護作用［21］。IL-6在骨吸收過程中也具有十分關(guān)鍵的作用。雌激素可以降低IL-6的表達水平，絕經(jīng)后雌激素水平降低，造成IL-6 水平增加，這與骨質(zhì)疏松的發(fā)病密切相關(guān)。位于IL-6基因啟動子區(qū)域的-572和-174 G→C多態(tài)性分布與絕經(jīng)后女性血CRP、骨吸收指標I型膠原羧基末端肽（CTX）水平顯著相關(guān)，而保護性等位基因-572G和-174C減少伴有血CRP和CTX水平的明顯升高［22］。IL-18 和 IL-12 是破骨細胞的抑制因子，兩者有協(xié)同作用。IL-18和IL-12可上調(diào)Fasl表達，F(xiàn)as和其配體Fasl的相互作用可以抑制TNF-α介導(dǎo)的破骨細胞形成［23］。在雌激素缺乏的情況下，T細胞活化，TNF-α產(chǎn)生增多，而IL-18 和IL-12 可以抑制由TNF-α介導(dǎo)的破骨細胞形成，抑制骨吸收。IL-18由成骨細胞/基質(zhì)細胞合成，IL-18是通過刺激T細胞合成并分泌GMCSF和INF-γ來實現(xiàn)對破骨細胞的抑制作用的［24］。GM-CSF能抑制破骨細胞前體細胞表達整合素β5，從而抑制破骨細胞成熟，在PGE2、M-CSF和RANKL刺激破骨細胞形成的過程中，均可見到GM-CSF的表達減少，而抗GM-CSF抗體能促進維生素D3誘導(dǎo)的破骨細胞形成。IL-12的功能類似于IL-18，但它們都不能直接抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細胞形成。然而若在培養(yǎng)體系中加入CD4+或CD8+的T細胞，IL-12和IL-18對于破骨細胞的抑制作用又將重新出現(xiàn)，提示T細胞在此過程中起重要作用。但IL-12對于破骨細胞的抑制作用不必依賴于GM-CSF和INF-γ，這與IL-18有所不同［25］。

2 運動、免疫應(yīng)答與骨代謝

2.1 運動對免疫細胞的影響

研究表明短時間高強度運動能造成暫時性免疫機能抑制，主要表現(xiàn)在淋巴細胞數(shù)量和功能的降低，這種變化可持續(xù)數(shù)小時，而且在運動員和未受過系統(tǒng)訓(xùn)練的個體中均可發(fā)生［26］。如此周而復(fù)始地抑制免疫機能導(dǎo)致T淋巴細胞反應(yīng)和免疫球蛋白產(chǎn)生降低，機體對病毒的識別和抵抗能力下降，容易發(fā)生感染。不同強度運動引起的免疫功能的改變主要體現(xiàn)在T細胞數(shù)量和功能的改變，以及T細胞亞群的分化。中小強度運動能引起淋巴細胞數(shù)目的增多，而大強度運動則可引起淋巴細胞數(shù)目下降。在Edwards的研究中［27］，短時間小強度運動（5 min上下樓梯跑）和中等強度（功率自行車運動，心率達150次/min） 運動引起Tn、Ts 增多。有研究［28］報告，極限強度運動可導(dǎo)致運動員體內(nèi)免疫機能出現(xiàn)暫時性抑制，淋巴細胞的數(shù)目及功能顯著下降。在極限運動后，輔助性T淋巴細胞減少而抑制性淋巴細胞數(shù)增加，使得CD4+/CD8+細胞比值顯著降低，而強度越大、持續(xù)時間越長的運動使CD4+細胞減少的程度越大。周麗麗等人研究發(fā)現(xiàn)，6周遞增負荷游泳運動可造成大鼠T細胞亞群中CD4+細胞數(shù)量及CD4+/CD8+比值下降；大鼠外周血活化的T細胞數(shù)量下降［29］。蔡國梁等人的研究發(fā)現(xiàn)，適度運動明顯提高了CD3+T 和CD4+T細胞數(shù)量，可以證明適度運動具有顯著促進免疫功能的作用。短時間低強度運動可以使T淋巴細胞水平顯著上升；力竭運動也能提高T淋巴細胞的轉(zhuǎn)化率，但是大大降低了NK細胞和IL-l、IL-2的活性，使機體的免疫功能受到抑制［30］。

運動對于B細胞的影響同樣具有運動強度依賴性。運動強度過低就不會引起抗體水平的顯著變化，B淋巴細胞的功能也不會有顯著的變化。研究者觀察運動員以75%VO2max 強度進行8～12 km跑步后，血中抗體也沒有顯著變化；實驗證實，隨著運動時間的延長，強度的增加，B淋巴細胞的變化才有顯著性。長時間劇烈運動可引起血漿皮質(zhì)醇升高，而升高的程度和持續(xù)時間取決于運動強度和時間。皮質(zhì)類固醇激素作為一種免疫抑制劑，可抑制B 細胞功能，使抗體生成減少，NK細胞活性下降。有資料顯示，sIgA 的水平變化與運動具有十分密切的關(guān)系。連續(xù)的高強度運動或超長時間運動會降低運動員安靜sIgA 水平，在大強度運動訓(xùn)練后唾液sIgA 含量比訓(xùn)練前顯著升高［31］。

巨噬細胞能分泌多種細胞因子，主要包括IL-1、TGF-β、TNF和IFN-γ等，并且能產(chǎn)生氧自由基和NO自由基，這些分子能促進或抑制炎癥，影響淋巴細胞的功能和組織的修復(fù)更新。運動可以提高人體組織中巨噬細胞的趨化性和吞噬功能。急性運動能使外周血液中的單核細胞數(shù)目發(fā)生短時間增加（50%～100%）［32］。單核細胞數(shù)目變化與運動強度和持續(xù)時間密切相關(guān)，隨著運動持續(xù)時間的延長，成熟的單核細胞就會移出脈管系統(tǒng)。不同的運動強度對腹膜巨噬細胞抗原表達的影響也不同［33］，中等強度運動對腹膜巨噬細胞的抗原表達影響不明顯，力竭運動后腹膜巨噬細胞抗原表達則受到抑制。有人研究了老年婦女的身體鍛煉與免疫功能，對12名67～85歲的老年婦女進行為期12周的鍛煉，鍛煉方式為60%的儲備心率進行步行，每天30～40 min，每周5 d。結(jié)果NK細胞和T細胞功能較對照組顯著增強［34］。這表明長期適量運動能使免疫系統(tǒng)機能得到增強。

2.2 運動對免疫相關(guān)細胞因子的影響

細胞因子主要是由活化的淋巴細胞和單核巨噬細胞等產(chǎn)生的具有高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)，主要包括干擾素（INF）、白細胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF）和腫瘤壞死因子（TNF）四類。Th1 細胞能產(chǎn)生大量IL-2 和IFN-γ，激活T細胞，與典型的細胞免疫功能有關(guān)； Th2 細胞產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10 和IL-13 等細胞因子，能夠活化B 細胞，激活體液免疫。作為細胞間的信息傳遞分子，細胞因子主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，刺激造血功能，并參與組織修復(fù)。研究顯示，長時間耐力運動可引起血漿IL-1 水平提高；同時血漿IL-2 水平則會下降。進一步研究發(fā)現(xiàn)，長時間耐力運動后，血清中很多細胞因子均增加，如：IL-6、IL-8、IL-10、粒細胞 CSF 以及單核細胞 CSF［35］。Chan 等［36］研究發(fā)現(xiàn)，運動明顯增加了IL-6和IL-8 的mRNA水平，運動后IL-8 表達升高，其原因可能是由于細胞因子的重新分配、肌肉炎癥反應(yīng)刺激細胞因子的產(chǎn)生以及其基因表達上調(diào)等原因。有研究發(fā)現(xiàn)，長時間耐力運動引起血漿IL-l 水平的升高可能與肌肉損傷有關(guān)；而血漿IL-2 水平的降低可能是對IL-2 受體P70～75 表達增加的強烈反應(yīng)和靶細胞分配變化的反應(yīng)。另有研究顯示自行車運動員進行功率自行車運動（20 min，強度為VO2max 強度）后即刻，淋巴細胞分泌的IL-2 是安靜值的27%，運動后2h 為安靜值的40%。

在崔建華等［37］的研究中，對從平原進駐高原的官兵進行IL-2 測定，結(jié)果顯示高原低氧環(huán)境下IL-2 活性明顯低于平原，且隨海拔的升高而降低，但隨著居住時間的延長會導(dǎo)致IL-2 升高。這表明急性低氧可導(dǎo)致機體免疫功能下降，隨高原居住時間的延長，可逐步獲得對高原低氧環(huán)境的免疫適應(yīng)。在朱海宏等［38］的研究中對比了不同海拔高度生活的高原居住者外周血IL-1β、IL-6水平，表明在4050m 生活的正常人IL-1β、IL-6 的水平明顯高于對照組；在3010m 生活的正常人IL-1β、IL-6的水平也有升高趨勢。有研究顯示，高原暴露后，有絲分裂原誘導(dǎo)IL-1β、IL-4、IFN-γ水平增加以及IL-2 水平下降，認為在中等高度的高原訓(xùn)練能夠使免疫參數(shù)發(fā)生變化，且高原暴露引起的免疫變化比訓(xùn)練引起的變化更為明顯［39］。有研究［40］觀察了5 周的HiHiLo 和LoHi過程對機體免疫功能的影響發(fā)現(xiàn)，采用HiHiLo與LoHi兩種不同方式的低氧訓(xùn)練，細胞因子產(chǎn)生變化的總體趨向一致，但HiHiLo 組比LoHi 組的變化更為明顯。低氧訓(xùn)練后期，HiHiLo 組IFN-γ mRNA 的表達比低氧訓(xùn)練早期明顯上調(diào)，IL-4 mRNA、PFR mRNA 的表達則比低氧訓(xùn)練前明顯下調(diào)。而LoHi 組僅表現(xiàn)為IL-4 mRNA 明顯下調(diào)。這說明低氧訓(xùn)練對不同細胞因子產(chǎn)生的影響不同。長期低氧訓(xùn)練可以使機體細胞免疫功能產(chǎn)生一定程度的適應(yīng)。

2.3 運動引起的免疫應(yīng)答對骨代謝的調(diào)節(jié)

運動對于骨代謝影響的原因是多方面的，包括運動時的直接應(yīng)力和間接應(yīng)力使骨發(fā)生適應(yīng)性改變或病變，運動促進激素和局部生長因子的釋放以及運動對鈣等營養(yǎng)元素吸收的影響等。除了上述途徑外，運動誘導(dǎo)的免疫細胞及相關(guān)細胞因子在骨代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。青少年時期適當?shù)捏w育運動可以促進骨發(fā)育，有利于提高峰值骨量；成年時期合適的體育運動可以保持骨量，減緩骨量流失，有利于防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生。在這些過程中，適量的運動產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)的良性適應(yīng)起到了不容忽視的作用；而超強度運動訓(xùn)練可以對骨代謝造成不利影響，引起骨質(zhì)疏松，增加骨折風(fēng)險，這和大強度運動引起的免疫系統(tǒng)功能紊亂和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。如張京魯?shù)热说难芯浚?2］發(fā)現(xiàn)，長期參與足球運動的年輕女性運動員與無運動訓(xùn)練女性相比可獲得更高的骨密度。在羅冬林等人的研究［43］中，排球運動可顯著提高骨礦總量和全身骨密度（BMD），可顯著提高腰椎和骨盆部位的BMD，可顯著提高下肢骨礦含量（BMC）和BMD以及上肢優(yōu)勢側(cè)的BMC和BMD，這種骨骼的適應(yīng)性變化體現(xiàn)了一種專項特征。高麗等人研究［44］表明，與對照組相比，10周大強度跑臺運動導(dǎo)致運動性動情周期抑制雌性大鼠骨形成指標顯著性降低，骨吸收指標顯著性升高，脛骨的骨密度顯著性降低，股骨、脛骨的最大載荷、彈性載荷均顯著低于對照組。Jeanne等的研究［45］發(fā)現(xiàn)，參加大負荷周期性運動項目造成運動性閉經(jīng)的運動員的BMD比正常運動員低。

免疫系統(tǒng)可以被看作是一種感覺器官，就好像一個流動腦。免疫細胞不僅是免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細胞，而且能識別不同的非感覺性刺激，從而分泌不同的免疫遞質(zhì)（細胞因子），這些免疫遞質(zhì)除了可作用于免疫系統(tǒng)本身外，還可作用于神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，進而使機體穩(wěn)態(tài)更好的維持。運動作為一種應(yīng)激，刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，可使免疫細胞活性發(fā)生相應(yīng)改變并產(chǎn)生多種生物活性分子，如 IL-1、IL-6、IL-7 、IL-12、IL-18、TNF-α、INF-γ、TGF-β等，這些免疫相關(guān)的細胞因子可作用于骨髓基質(zhì)細胞、成骨細胞、破骨細胞及其前體細胞，通過影響OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)來調(diào)節(jié)骨代謝。如一次性力竭運動后，血漿中骨代謝相關(guān)細胞因子水平均發(fā)生顯著變化，特別是IL-6 、IL-10 、粒細胞集落刺激因子（ G-CSF）［46，47］。一次性大強度運動還可以提高運動員血清TGF-β的水平［48］。對未經(jīng)專業(yè)訓(xùn)練受試者的研究結(jié)果顯示，以60～65%VO2max 強度蹬車或跑步3h 后，血漿TNF-α、IL-1β、IL-6 水平顯著升高，運動結(jié)束后逐漸降低，但24h 后仍高于正常水平［49］。Gokhale等［50］發(fā)現(xiàn)，運動員和普通受試者在一次大強度運動后均表現(xiàn)為IL-6 上升、TNF-α下降，兩者的區(qū)別在于運動員細胞因子的變化幅度較非運動員受試者小。在Ziegler等人的研究［51］中，31名參加長跑者分為兩組，分別參加15 km和42.195 km距離的長跑，于跑前和跑后即刻對血清OPG和sRANKL進行測試，結(jié)果顯示兩組的血清sRANKL水平在長跑后即刻都顯著降低，并且與長跑的距離相關(guān)；同時血清OPG水平僅在42.195 km距離組有顯著升高。作者推測長跑對于骨量的積極影響是通過OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)介導(dǎo)的。Kerschan-Schindl等人研究［52］了246 km的超長距離馬拉松對18名運動員（16男2女）骨代謝的影響，結(jié)果顯示：在長跑完即刻和3天后，血清CTX、RANKL和OPG顯著增加，這說明超長距離的長跑改變了OPG-RANKL-RANK系統(tǒng)的作用，使骨代謝暫時解偶聯(lián)，導(dǎo)致骨吸收增加，而骨形成被抑制。Kobayashi等人［53］的實驗表明，應(yīng)力導(dǎo)致骨吸收向骨形成轉(zhuǎn)換，使前破骨細胞發(fā)生程序性死亡，同時發(fā)現(xiàn)在應(yīng)力末端的骨表面，OPG的mRNA表達增加。

3 小結(jié)

破骨細胞在功能上和形態(tài)上都和巨噬細胞有很多相似之處，在正常的生理條件下，破骨細胞的作用是溶解損傷或多余的骨組織，其吸收骨的過程和巨噬細胞吞噬病毒的過程極其相似。對于破骨細胞來說，損傷的骨組織或多余的骨組織相當于一種抗原刺激。而成骨細胞的骨修復(fù)功能則與成纖維細胞功能非常相似。所以，從某種意義上來說，破骨細胞和成骨細胞可以看作免疫系統(tǒng)的一部分。正常條件下，由破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收和成骨細胞介導(dǎo)的骨形成完美相偶聯(lián)，保證骨組織的不斷更新。然而在免疫系統(tǒng)發(fā)生改變時，在免疫相關(guān)細胞因子的調(diào)節(jié)下，破骨細胞的功能也隨之發(fā)生改變。運動可以對免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)發(fā)生作用，其作用結(jié)果和運動負荷的大小密切相關(guān)。深入研究運動—免疫系統(tǒng)—骨代謝三者的相互關(guān)系將有利于進一步揭示運動影響骨代謝的機制。

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