包裹性腹膜硬化癥

陳伊文 綜述 俞雨生 審校

包裹性腹膜硬化癥(encapsulating peritoneal sclerosis，EPS)是長(zhǎng)期腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)引起的一組臨床綜合征，是PD患者常見的掉隊(duì)原因，且死亡率較高。近年來，EPS的防治已成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，本文就此作一簡(jiǎn)述。

流行病學(xué)

EPS的發(fā)生率和死亡率均隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)不斷升高。Johnson等［1］對(duì)7 618例PD患者隨訪發(fā)現(xiàn)，透析3年，5年及8年EPS發(fā)生率分別為0.3%，0.8%及3.9%;總體死亡率達(dá)54.5%。Kawanishi等［2］同樣證實(shí)透析時(shí)間與EPS的發(fā)生相關(guān)，PD 5～8年后EPS發(fā)生率為0.7% ～5.8%，透析15年以上者發(fā)生率達(dá) 17.2%，死亡率則達(dá) 100%。Brown等［3］對(duì)1 238例PD患者的預(yù)后分析結(jié)果顯示，透析4～5年后EPS發(fā)生率8.1%;1年死亡率達(dá)42%。

臨床癥狀和病理特點(diǎn)

EPS的主要病理生理基礎(chǔ)是腸梗阻，臨床可見惡心、嘔吐、腹痛、腹脹及營(yíng)養(yǎng)不良。部分患者出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，如發(fā)熱、C反應(yīng)蛋白(CRP)升高、低白蛋白血癥等;有的則合并血性腹水;肉眼可見腸管表面形成一層“偽膜”，影像學(xué)征象包括腹膜增厚、鈣化，腸管黏連，局限腸管內(nèi)氣液平等。腹腔鏡下直視腸管被一層纖維膜包裹，是診斷EPS最確切的依據(jù)。

EPS的典型癥狀多在PD中止后數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，據(jù) Kwanishi等［4］報(bào)道，其發(fā)生率達(dá) 68.9～94.0%，兩者間隔時(shí)間最長(zhǎng)達(dá)5年。因此，長(zhǎng)期PD后轉(zhuǎn)血液透析或腎移植的患者需警惕EPS的可能。

腹膜間皮細(xì)胞脫落，單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)，內(nèi)皮下組織纖維化，血管數(shù)目增加是EPS的主要病理表現(xiàn)。其病變程度與透析時(shí)間成正比，通常伴隨腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)類型改變和超濾量下降。

EPS對(duì)腹膜功能的影響

EPS可直接引起腹膜功能改變，即腹膜通透性增加和超濾能力下降，因此對(duì)疑似腹膜功能受損的患者進(jìn)行腹膜平衡試驗(yàn)(PET)能辨別其腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性，了解長(zhǎng)期PD中透析效能或超濾量出現(xiàn)變化的原因。文獻(xiàn)報(bào)道高通透性的腹膜是EPS發(fā)展的基礎(chǔ)和高危因素。Lambie等［5］研究表明，與對(duì)照組相比，EPS患者透析液肌酐和血清肌酐濃度比值(D/Pcr)明顯高于非EPS患者，腹膜通透性增加導(dǎo)致超濾量下降，這種腹膜功能的改變可能與腹膜上水通道的纖維化有關(guān)。

荷蘭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，維持性PD 3年以上超濾功能衰竭(UFF)的患者罹患EPS的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%，進(jìn)一步分析這組患者的腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)特性發(fā)現(xiàn)，腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)類型與EPS不相關(guān)，而淋巴重吸收率降低則提示EPS，由于該檢查需使用右旋糖酐70，臨床并不常用［6］。

EPS的發(fā)病機(jī)制

PD相關(guān)性腹膜硬化包括以下兩種:一種是單純性硬化(SS)，其腹膜硬化程度輕，臨床表現(xiàn)不顯著，與長(zhǎng)期PD有關(guān);另一種是硬化性腹膜炎 (SP)，其病情重，預(yù)后極差，許多患者停止PD后仍可進(jìn)展。目前尚不能認(rèn)為SP是由SS發(fā)展而來，可能與介導(dǎo)纖維化過程的某些細(xì)胞因子的基因變異有關(guān)，另一個(gè)可能機(jī)制是“二次打擊學(xué)說”，即長(zhǎng)期PD造成腹膜損傷，在此基礎(chǔ)上合并二次打擊(如重癥腹膜炎、中止PD、促纖維化藥物等)可促使EPS的發(fā)生。

由于傳統(tǒng)透析液是非生理性透析液，其酸性pH、碳酸氫鹽緩沖液、葡萄糖等均會(huì)對(duì)腹膜間皮細(xì)胞(HPMC)造成損傷，反復(fù)腹膜炎、誤入腹腔的消毒液等刺激腹膜，引起腹膜結(jié)構(gòu)和功能的改變。

最先受累的是HPMC，細(xì)胞間隙擴(kuò)大，失去原有的細(xì)胞形態(tài)，出現(xiàn)一系列成纖維細(xì)胞的特性，即發(fā)生上皮細(xì)胞－間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT)(圖1)。EMT是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程，其演變過程包括細(xì)胞間連接松懈、細(xì)胞骨架重構(gòu)、細(xì)胞極度性消失及細(xì)胞遷移和侵襲能力增加。Del Peso等［7］對(duì)35例PD 2年的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，74%患者的腹膜失去了間皮細(xì)胞層，46%患者出現(xiàn)腹膜纖維化，17%患者腹膜上有原位EMT的證據(jù)，并且所有發(fā)生EMT改變的腹膜中都存在肌成纖維細(xì)胞。

其次是血管的變化，毛細(xì)血管數(shù)目增多及血管透明樣變性、通透性增加。近期研究表明，病情穩(wěn)定且無并發(fā)癥的PD患者腹膜血管密度并不增加，嚴(yán)重的血管病變主要出現(xiàn)在長(zhǎng)期PD患者中，且隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)完整血管數(shù)量不斷減少。

炎癥介質(zhì)在EPS中的作用

目前認(rèn)為炎癥因子、細(xì)胞因子、非生理性PD液、腹膜炎及尿毒癥毒素是介導(dǎo)腹膜纖維化的主要介質(zhì)。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF－β)是強(qiáng)促纖維化細(xì)胞因子，由于其過度表達(dá)與PD不良預(yù)后有關(guān)，被認(rèn)為是導(dǎo)致腹膜纖維化的主要分子。TGF－β可刺激HPMC合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，并調(diào)節(jié)ECM降解酶及其抑制因子的活性，導(dǎo)致ECM聚集;同時(shí)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)生成，促使腹膜新生血管形成;還可促使EMT，最終導(dǎo)致腹膜纖維化，腹膜功能衰竭。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)觀察到HPMC在高糖刺激下大量分泌TGF－β和纖維連接蛋白，從而引起ECM增多，而使用 TGF－β 抗體后此現(xiàn)象消失［9］。

VEGF能增加血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管形成，最終介導(dǎo)EMT。葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)、TGF－β 及非生理性PD液等均可刺激HPMC合成VEGF，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑可減弱此作用。Williams等［10］研究顯示PD患者腹膜間質(zhì)血管的數(shù)量與PD液中VEGF的水平正相關(guān)，血管增生、通透性增加意味著血液與PD液交換的有效面積(即引起腹膜的有效濾過表面積)增加，繼而出現(xiàn)超濾失敗，因此腹膜VEGF表達(dá)上調(diào)，最終可導(dǎo)致腹膜功能障礙，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用VEGF抗體能阻斷這種作用。

非生理性PD液能刺激HPMC表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白1(MPC－1)和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)，前者促使單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增生、成熟，特異性作用于血液中的單核細(xì)胞，使其黏附于血管內(nèi)皮并透入內(nèi)皮下形成泡沫細(xì)胞;后者具有明顯的絲裂原性和趨化性，能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生，使ECM成分膠原Ⅰ合成增多，產(chǎn)生類似于糖尿病的微血管病變［11］。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了MCP－1能趨化、激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，使其胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高，超氧陰離子的產(chǎn)生和釋放，并釋放溶菌酶，上調(diào)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素 1(IL－1)、IL－6 的產(chǎn)生。

HPMC在TGF－β刺激下，可表達(dá)纖溶酶原激活物抑制因子(PAI)，通過活性中心與纖溶酶原激活物(PA)形成復(fù)合物，抑制PA對(duì)ECM降解，引起ECM聚集，導(dǎo)致組織纖維化。腹膜上皮細(xì)胞在TGF－β刺激下能高表達(dá)PAI。

IL－6是一種多效性前炎癥細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)并招募T細(xì)胞。透析液中IL－6水平與MCP－1、VEGF水平成正相關(guān)，共同參與腹膜結(jié)構(gòu)和功能的改變。

一氧化氮(NO)，是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子，與腹膜通透性、血管增生及炎癥反應(yīng)相關(guān)。在內(nèi)皮型一氧化氮合酶(NOS)缺乏的大鼠腹膜炎模型中能觀察到腹膜血管數(shù)目減少，溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)速率下降。不同亞型NOS的作用各不相同，研究發(fā)現(xiàn)阻斷內(nèi)皮型 NOS能引起纖維化［12］。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，尤其是活化的MMP－2定位于細(xì)胞穿透基質(zhì)的突出部位，酶解ECM及基膜的主要成分，使細(xì)胞的遷徙和侵襲能力增加，在EMT 過程中起重要作用［13］。

PD對(duì)EPS的影響

尿毒癥 Williams等［10］通過腹膜活檢發(fā)現(xiàn)非PD尿毒癥患者腹膜增厚，間皮下組織厚度增加，且20%患者還存在明顯血管病變，提示尿毒癥可能通過誘導(dǎo)NOS或促進(jìn)羧基應(yīng)激等機(jī)制影響腹膜功能［14］。

高糖 歐洲自動(dòng)化腹膜透析臨床研究(EAPOS)表明，透析液葡萄糖濃度越高，腹膜溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)速率加快，而超濾能力下降。高血糖誘導(dǎo)間皮細(xì)胞表達(dá)TGF－β和MCP－1，通過醛糖還原酶和多元醇通路(也是糖尿病微血管病變的機(jī)制)引起細(xì)胞內(nèi)山梨醇的聚集，葡萄糖的中間代謝產(chǎn)物－氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸是細(xì)胞缺血的標(biāo)志，促進(jìn)VEGF的分泌和新生血管的形成［15］。

此外，透析液在高溫消毒滅菌的過程中產(chǎn)生許多有細(xì)胞毒性的GDPs，包括甲基乙二醛、3－脫氧葡萄糖醛酮、乙醛等?；钚贼然衔锖虶DPs共同促進(jìn)AGEs的生成，刺激MMP、膠原蛋白Ⅳ、VEGF等因子的表達(dá)［16］，且腹膜纖維化的程度與其濃度正相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)向大鼠腹腔內(nèi)注射N－乙酰半胱氨酸能減少GDPs等活性氧化產(chǎn)物(ROS)的生成。中性pH、碳酸氫鹽/丙酮酸鹽緩沖液、低GDPs、艾考糊精等生物相容性較好的透析液能避免腹膜產(chǎn)生此類損傷，EAPOS研究即發(fā)現(xiàn)使用艾考糊精透析液能更好的保護(hù)腹膜超濾功能。

腹膜炎 腹膜炎并非是引起EPS的關(guān)鍵因素，許多EPS患者無反復(fù)發(fā)作腹膜炎史。腹腔感染可導(dǎo)致HPMC脫落，并引起多種細(xì)胞因子如IL－1、腫瘤壞死因子 α(TNF－α)等分泌，通過級(jí)聯(lián)效應(yīng)促進(jìn)HPMC表達(dá)TGF－β，誘導(dǎo)EMT發(fā)生，促進(jìn)腹膜功能衰竭。長(zhǎng)期PD引起腹膜損傷，在此基礎(chǔ)上，一次嚴(yán)重的腹膜炎(二次打擊)即可誘發(fā)EPS［17］。

診 斷

即便是嚴(yán)重的腹膜炎，普通X線攝片及造影檢查也可正常。EPS的診斷需首先排除其他表現(xiàn)為腹痛的疾病，具體診斷要點(diǎn)如下:(1)詳細(xì)詢問病史，包括透析時(shí)間、有無腹膜炎病史、殘余腎功能、PET類型及距離PD退出的間距(PD 5年后EPS發(fā)生率升高;部分EPS患者無腹膜炎史，而重癥腹膜炎可加快其發(fā)生;殘余腎功能喪失，EPS發(fā)生率增加;PET提示腹膜溶質(zhì)高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)時(shí)，則超濾量減少，EPS發(fā)生率增加;由于EPS在退出PD后仍可進(jìn)展，中止PD后發(fā)生EPS的中位間距為4.5月，最長(zhǎng)4～5年);(2)腸梗阻癥狀:惡心、嘔吐、腹痛、腹脹，伴體重下降、營(yíng)養(yǎng)不良;(3)CT檢查提示腸梗阻、包裹性腹腔積液、腸壁鈣化、腸管黏連;(4)肉眼可見腹膜增厚和鈣化、部分腸管被腹膜包裹、腸系膜根部硬化和攣縮;(5)病理學(xué)改變可無特異性，與腹膜炎及非EPS的PD患者腹膜病變相似。

治 療

一經(jīng)診斷EPS，應(yīng)立即積極治療。治療方法可參考表1，由于均缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的依據(jù)，因此難以評(píng)價(jià)哪種療效最優(yōu)，需結(jié)合患者一般情況和治療條件選擇合適的療法。

表1 包裹性腹膜硬化癥(EPS)的處理

對(duì)癥支持治療 EPS患者多存在低白蛋白血癥，體重下降基礎(chǔ)體重的10%以上?？闪糁瞄L(zhǎng)期鼻飼管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)，使胃腸道休息，期待腸梗阻癥狀自然緩解。嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的患者需TPN 7～10d，待營(yíng)養(yǎng)狀況改善后再行手術(shù)治療。然而長(zhǎng)期TPN，機(jī)體免疫功能低下，易出現(xiàn)感染，甚至嚴(yán)重感染、膿毒癥致患者死亡。

糖皮質(zhì)激素和免疫抑制治療 腎移植后常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素可改善硬化性包裹性腹膜炎。此后即有糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等成功治療硬化性腹膜炎的案例。Maruyama等［18］總結(jié)糖皮質(zhì)激素治療EPS的文獻(xiàn)結(jié)果顯示，激素平均初始劑量為27.5 mg，平均療程8月(1～36月)，在腸包裹形成前及時(shí)使用激素，患者存活率高。在腸包裹形成后予激素治療，有效率僅50%，死亡率25%。Kuriyama等［19］報(bào)道5例EPS患者接受30～40 mg/d潑尼松治療，腸梗阻癥狀均改善，而6例未使用激素治療者均死亡。Yamamoto等［20］對(duì)15例EPS患者予以激素治療，5例好轉(zhuǎn)，4例死亡，6例需要手術(shù)治療。

他莫昔芬 關(guān)于他莫昔芬治療EPS因各家報(bào)道不同，有效率差異較大。近年來，荷蘭一項(xiàng)樣本量較大的研究比較了他莫昔芬治療組和未使用他莫昔芬治療組的療效(觀察4周以上)發(fā)現(xiàn)，兩組死亡率有顯著差異(45.8%vs 74.4%，P=0.03)，多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)他莫昔芬組生存趨勢(shì)更好［21］。另一項(xiàng)研究報(bào)道了4例均表現(xiàn)為嚴(yán)重EPS、依賴TPN且手術(shù)治療無效的患者，給予他莫昔芬40 mg/d后，臨床癥狀均明顯改善，3例能正常進(jìn)食，1例半流質(zhì)飲食［22］。Balasubramaniam 等［23］觀察 31例EPS患者，分他莫昔芬單藥治療組和聯(lián)合其他免疫抑制劑組，兩組患者的療效相似，但該研究的不足之處是未比較兩組患者的基線情況。Del Peso等［24］觀察23例腹膜纖維化患者，9例接受他莫昔芬20 mg/12h治療，對(duì)照組保守治療，結(jié)果顯示治療組無EPS發(fā)生，僅1例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，而對(duì)照組4例發(fā)展為EPS，并有3例在隨訪6月內(nèi)死亡;比較兩組2年死亡率，對(duì)照組明顯高于治療組(77%vs 22%，P=0.103)，表明他莫昔芬可阻止EPS發(fā)展，降低死亡率。

外科手術(shù)治療 可以考慮選擇性腹膜切除，腸黏連松解術(shù)伴部分腸切除或腹膜切除，但創(chuàng)傷大，術(shù)后死亡率達(dá)60%，尤其是腸吻合術(shù)。近年來一些學(xué)者提出采用全腸黏連松解術(shù)，并謹(jǐn)慎切除黏連在腸壁上的纖維鞘，大大提高了生存率。Kawanishi等［25］報(bào)道了腸黏連松解術(shù)圍手術(shù)期死亡率僅7%(9/130)，3例因再發(fā) EPS而死亡，33例需再次手術(shù)，其中手術(shù)3次以上者11例。PD時(shí)間長(zhǎng)及腹膜有鈣化者，外科手術(shù)要格外慎重，術(shù)后短期內(nèi)癥狀改善明顯，但其遠(yuǎn)期預(yù)后需進(jìn)一步觀察。Summers等［26］報(bào)道了72例EPS患者行腹腔鏡下手術(shù)，死亡率32%，10%患者需二次手術(shù)。如合并腸缺血、腹腔感染或出血時(shí)，多需緊急手術(shù)，死亡率較高。

預(yù) 防

透析時(shí)間 PD時(shí)間是EPS明確的危險(xiǎn)因素之一，確定退出PD的時(shí)機(jī)可以避免長(zhǎng)程PD所引起的EPS。適時(shí)退出PD可能對(duì)那些隨著透析D/Pcr不斷增高、超濾量逐漸減少的患者最有效。部分患者在PD停止后仍出現(xiàn)EPS或EPS進(jìn)展，因此需要結(jié)合患者的年齡和基礎(chǔ)疾病進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

生理相容性透析液 近年來PD液的生物不相容性是研究的熱點(diǎn)，高生物相容性PD液(中性pH、低GDPs、碳酸氫鹽/丙酮酸鹽緩沖液)可以達(dá)到與高糖透析液相似的溶質(zhì)清除率和超濾量，但其透析液中IL－6水平是降低的，而保護(hù)性因子癌胚抗原125(CA125)水平則升高，后者可抑制炎癥反應(yīng)、刺激腹膜上皮細(xì)胞增生，降低透析液對(duì)腹膜的損傷，給預(yù)防 EPS帶來新希望(表2)。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CA125降低，且IL－6升高時(shí)，提示EPS發(fā)生的敏感度為70%，特異度為89%［6］。

表2 生理性透析液與傳統(tǒng)透析液引流液中生物分子水平及腹膜功能變化的比較

抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)的激活 Nakamoto等［31］研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ以濃度依賴方式刺激HPMC表達(dá)TGF－β及纖維連接蛋白，PD時(shí)葡萄糖透析液刺激HPMC表達(dá)AngII增加的機(jī)制目前還不清楚，從腎小管細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，氧自由基增加可能觸發(fā)葡萄糖激活A(yù)GTN基因，最近研究證實(shí)腎素－血管緊張素系統(tǒng)在PD腹膜纖維化中扮演著重要角色。有人將AngⅡ、TGF－β對(duì)ECM的作用稱之為“Ang－TGF－β－ECM 軸”，有證據(jù)表明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、腎素抑制劑阿利吉侖能減少 HPMC表達(dá) TGF－β和VEGF，以往研究發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)給予ACEI可減弱PD大鼠模型腹膜結(jié)構(gòu)和功能的改變［32］。

腹腔灌洗 從理論上講，PD時(shí)灌入透析液能沖刷腹膜，使纖維蛋白原不易沉積在腹膜上;清除炎癥因子和促纖維化因子，從而減輕腸壁纖維化程度。但較多研究認(rèn)為腹腔灌洗療效欠佳，Yamamoto等［33］觀察73例未接受腹腔灌洗組與174例接受腹腔灌洗組，兩組患者基線時(shí)的透析時(shí)間、D/Pcr、上皮細(xì)胞面積等參數(shù)無差異，結(jié)果顯示，腹腔灌洗組EPS發(fā)生率為6.9%，對(duì)照組15.1%。透齡8年以上患者接受腹腔灌洗，繼續(xù)隨訪2年，發(fā)現(xiàn)EPS發(fā)生率明顯降低。該項(xiàng)研究通過計(jì)算透析液中腹膜上皮細(xì)胞的數(shù)目，來評(píng)價(jià)腹腔灌洗對(duì)腹膜的保護(hù)作用，但這項(xiàng)研究無統(tǒng)一灌洗的方案，未分析腹膜炎和免疫抑制劑對(duì)療效的影響。

小結(jié):EMT是腹膜纖維化的起始階段和可逆環(huán)節(jié)，從EMT著手研究EPS的發(fā)生機(jī)制，為尋找新的治療方法提供了更多機(jī)會(huì)。目前尚缺乏一個(gè)有效的檢查手段用于早期篩查EPS，臨床醫(yī)生可根據(jù)流行病學(xué)特點(diǎn)、PET結(jié)果、CT檢查綜合評(píng)估。對(duì)于明確診斷的EPS，手術(shù)治療或藥物治療各有優(yōu)缺點(diǎn)，其有效率因中心而異。深入探討EPS的病理生理機(jī)制，并采取針對(duì)性手段，是預(yù)防和治療EPS的關(guān)鍵。

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