肥胖與免疫炎癥

王旭方 綜述 劉志紅 審校

隨著生活方式的改變，肥胖發(fā)病率在世界范圍內呈上升趨勢。傳統(tǒng)觀點認為肥胖是一種代謝性疾病，能引起胰島素抵抗，進而成為2型糖尿病、心血管疾病和脂質代謝紊亂的高危因素。但隨著肥胖患者脂肪組織腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子的發(fā)現，肥胖作為一種慢性炎癥性疾病的觀點已得到共識。肥胖的一些并發(fā)癥，例如胰島素抵抗，也被認為與慢性炎癥有關。

近年來關于肥胖的研究越來越多的集中于免疫炎癥領域。在發(fā)現了脂肪組織巨噬細胞募集的現象后，很多學者就引起巨噬細胞募集的因子、肥胖組織巨噬細胞分型以及其他種類免疫細胞的功能做了廣泛而深入的研究。因此，認識免疫炎癥與代謝的關系可能為臨床治療肥胖提供一個方向。

肥胖、炎癥與胰島素抵抗

糖代謝中胰島素的主要作用靶點是肝臟、骨骼肌和脂肪組織，它們對胰島素及其他種類激素的反應決定了血糖、血脂等代謝產物的水平。生理狀況下血糖水平主要由兩方面因素決定，一是肝糖輸出，胰島素能抑制此過程;二是肌肉組織對葡萄糖的攝取，胰島素能激活此過程。兩者失衡則引起糖代謝異常。另外，胰島素能促進脂肪組織攝取脂肪酸并以三酰甘油的形式儲存，同時避免三酰甘油的脂解作用。

肥胖狀態(tài)下，這三種胰島素作用靶細胞均可使促炎通路活化，從而引起胰島素抵抗，使肝糖輸出增加、肌肉對葡萄糖利用減少以及游離脂肪酸從脂肪組織中釋放(圖1)［1］。一項肥胖患者脂肪組織及血液樣本的基因表達研究發(fā)現，有關炎癥、免疫等基因的表達也顯著上調［2］。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所對肥胖相關性腎病患者腎小球基因表達譜的分析表明，除與脂代謝和胰島素受體相關的基因外，一些炎性因子如 TNF-α、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、干擾素 γ(interferon-γ，IFN-γ)的表達亦明顯升高［3］。這從基因層面上證明肥胖不僅僅是一種代謝異常，同時也是一種炎癥性疾病。肥胖患者脂肪細胞和巨噬細胞可以分泌很多細胞因子和趨化因子如單核細胞趨化因子配體2(chemokine c-c motif ligand 2，CCL-2)、IL-6、IL-1β和TNF-α等，這些因子介導炎癥反應。肥胖動物模型脂肪組織和外周血TNF-α水平都升高，其升高與胰島素抵抗呈正相關，藥物抑制TNF-α可減輕肥胖引起的胰島素抵抗［4］。進一步證實肥胖、免疫炎癥與胰島素抵抗之間存在一定的關系。

圖1 肥胖個體脂肪組織、肝臟和骨骼肌改變引起胰島素抵抗和炎癥［1］

脂肪組織在炎癥反應中的作用

脂肪組織是肥胖患者炎癥反應中的一個重要始動環(huán)節(jié)。它不僅儲存多余能量，且通過自分泌或旁分泌的形式釋放脂肪酸及多肽類，包括激素、細胞因子和趨化因子。脂肪組織中包含多種細胞，如脂肪細胞、前脂肪細胞、免疫細胞(巨噬細胞、淋巴細胞等)和內皮細胞。脂肪細胞可特異性的分泌增強胰島素敏感性的脂肪因子，如瘦素和脂聯(lián)素，也可分泌引起胰島素抵抗的蛋白，如抵抗素和視黃醇結合蛋白4［5］。因此，在特定病理生理狀態(tài)下，這些脂肪因子對于系統(tǒng)性胰島素抵抗起重要作用。

脂肪組織巨噬細胞(adipose tissue macrophage，ATM)的發(fā)現為肥胖與炎癥反應的關系提供了一個研究方向。ATM含量與肥胖程度成正相關，正常人ATM在脂肪組織所有細胞中的比例小于10%，而在肥胖狀態(tài)下可高達40%［6］。最初認為ATM的功能是吞噬凋亡的脂肪細胞，進一步研究發(fā)現ATM是脂肪組織促炎因子的主要來源，活化的巨噬細胞可分泌多種趨化因子，引起越來越多的巨噬細胞向脂肪組織浸潤，形成正反饋，加重慢性炎癥過程。同時，巨噬細胞也能通過旁分泌作用于胰島素靶細胞，激活核因子κB抑制蛋白激酶β(inhibitor ofκB kinase β，IKKβ)和 c-Jun氮末端激酶(Jun N-terminal kinase，JNK)等絲氨酸激酶，引起脂肪細胞的胰島素抵抗［7，8］。近期也有研究表明巨噬細胞可作用于前脂肪細胞［9］。體外實驗發(fā)現巨噬細胞分泌的促炎因子能使前脂肪細胞表型發(fā)生改變，并分泌一些纖維成分，促進自身的遷移和增生，進而引起脂肪細胞數量增多，肥胖加重。肝臟和骨骼肌巨噬細胞活化

肥胖患者肝臟胰島素抵抗主要與炎癥介質表達上調和肝細胞內脂肪聚積相關。肝臟巨噬細胞主要是肝竇中的枯否氏細胞。關于枯否氏細胞的研究比ATM少，但它也能分泌促炎因子并且對肝細胞胰島素抵抗起著重要作用。敲除枯否氏細胞的炎癥反應基因不能阻止脂肪肝的發(fā)生，但可減輕肝細胞胰島素抵抗［10］。

高熱量飲食也可引起骨骼肌組織巨噬細胞的募集。和脂肪組織一樣，骨骼肌巨噬細胞主要是促炎的M1型，這些細胞主要存在于肌肉組織間的脂肪中［10］。這說明巨噬細胞可能通過旁分泌途徑引起骨骼肌胰島素抵抗，但是迄今尚未有直接證據來證實。骨骼肌巨噬細胞浸潤數量明顯少于脂肪組織和肝臟。

巨噬細胞促炎通路

巨噬細胞內一個重要的促炎通路是IKKβ系統(tǒng)。靜息狀態(tài)下核因子 κB(nuclear factor-κB，NF-κB)抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)與 NF-κB形成一個復合物，將NF-κB限制在細胞質中。肥胖狀態(tài)下IKKβ激活，使IκB磷酸化，與NF-κB解離并降解。NF-κB進入細胞核與相應DNA結合，激活炎癥基因，引起單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)和TNF-α等炎癥因子表達增加。另一個研究比較多的細胞內促炎通路是JNK1系統(tǒng)。在這個通路里，外源性促炎信號引起JNK的磷酸化和激活，使c-Jun的N末端磷酸化，進而c-Jun二聚體變成異源性c-Jun/c-Fos二聚體，從而激活炎癥基因。在高熱量飲食下，巨噬細胞IKKβ(或JNK1)敲除小鼠與同等飲食條件下野生型小鼠肥胖程度相同，但糖耐量異常和高胰島素血癥明顯改善，骨骼肌、肝臟和脂肪組織對胰島素的敏感性也得到提高［8，11］。同時，這些組織中巨噬細胞數量和炎癥因子水平也顯著下降。其重要意義在于，巨噬細胞IKKβ(或JNK1)敲除的小鼠同樣可以獲得肥胖和脂肪肝，但它們并未產生胰島素抵抗，證明肥胖不一定存在胰島素抵抗，無炎癥作用情況下單純肥胖不會引起胰島素抵抗發(fā)生。

巨噬細胞向脂肪組織募集

早期研究認為肥胖患者脂肪組織中壞死或凋亡的脂肪細胞可招募巨噬細胞。進一步研究發(fā)現脂肪組織招募了外周血一部分單核細胞。肥胖個體循環(huán)中細胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)表達增加，使單核細胞與血管內皮黏附，并且浸潤到脂肪組織中［12］。脂肪細胞能夠分泌集落刺激因子1(colony stimulating factor-1，CSF-1)，促使單核細胞分化為成熟的巨噬細胞［13］。Westcott等［14］發(fā)現CD301在7/4hi單核細胞向炎癥組織的遷移中起了重要作用，敲除CD301的動物模型，循環(huán)中7/4hi單核細胞水平下降，并且不會出現胰島素抵抗和ATM募集。

趨化因子及其受體(C-C chemokine receptor 2，CCR-2)在人體皮下和內臟脂肪組織中高表達，它們大多源于脂肪組織間質血管結構，也有少量由脂肪細胞分泌。其中，MCP-1及其受體CCR-2是迄今為止研究最廣泛的。大多研究認為MCP-1過表達可以引起ATM募集［14］，而缺乏MCP-1或CCR-2可以減少ATM募集，改善胰島素抵抗［15］。但是它們的確切作用目前尚存在爭議，也有報道 MCP-1或CCR-2缺乏并不能減少ATM的數量［16］。人體內，CCL-5也被證明與內臟脂肪組織炎癥基因表達以及巨噬細胞浸潤呈正相關［17］。體內研究發(fā)現CCL-5可以激活循環(huán)中單核細胞向脂肪組織血管內皮的黏附和遷移，并能阻止巨噬細胞凋亡，保留其清除脂類的能力，因此在巨噬細胞生存中起著一定作用。

除趨化因子外，一些炎癥介質也能通過促進趨化因子的表達而引起巨噬細胞募集。Mamane等［18］證明缺乏補體C3a受體(C3aR)的小鼠，其ATM浸潤明顯減少，并且可以抵抗飲食誘導的肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝。這證明補體系統(tǒng)也在ATM募集中起著一定作用。

同樣，糖基化終產物、游離脂肪酸等營養(yǎng)物質也可以引起脂肪組織巨噬細胞募集。它們通過活性氧(reactive oxygen species，ROS)產生、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)、NF-κB和過氧化物酶增生物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ)的激活等機制來調控MCP-1等趨化蛋白的表達［19］，進而引起炎癥反應。

巨噬細胞分型及影響因素

巨噬細胞是脂肪組織中最早發(fā)現的炎性細胞，通過經典活化和替代活化兩條途徑產生兩個不同表型［20］。經典途徑中，IFN-γ和脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)激活 M1型巨噬細胞，分泌促炎因子(如TNF-α、IL-6)，產生ROS。替代途徑中，IL-4和IL-13激活M2型巨噬細胞，產生IL-10和轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)，抑制由M1型巨噬細胞介導的炎癥反應過程。同時M2型巨噬細胞在組織修復等非免疫炎癥過程中也發(fā)揮作用。M2型巨噬細胞又可分為許多亞型，其中 M2b型不僅可以表達抑炎因子(如IL-10)，同時也可以表達促炎因子(如TNF-α)，且促炎因子的表達水平甚至高于M1型巨噬細胞，而M2a型和M2c型主要表達抑炎因子［21］。M1型巨噬細胞可以表達CD11c，而M2型不表達。在高熱量飲食誘發(fā)的肥胖小鼠中可觀察到巨噬細胞從M2型向M1型轉化，伴隨著CD11c表達增強。CD11c對于脂肪組織T細胞的浸潤和激活以及胰島素抵抗起著重要作用。CD11c敲除小鼠脂肪組織炎癥反應減輕，T細胞數量下降，脂肪組織對胰島素的敏感性得以改善［22］。

PPARγ對于巨噬細胞表型轉化起著重要的調節(jié)作用。巨噬細胞PPARγ敲除的小鼠體內炎癥通路激活，在正常飲食條件下也可出現糖耐量異常和胰島素抵抗［23］。而激活PPARγ能使ATM增多，但增多的巨噬細胞以 M2型為主［24］，但也有報道PPARγ活化后可通過抑制MCP-1和 CCR-2引起ATM數量減少［25］。另外，PPARγ激活可誘導 M2b型巨噬細胞向M2a型轉化［24］。事實上，替代途徑中M2型巨噬細胞的成熟必須要有PPARγ表達［20］。巨噬細胞PPARγ表達對于正常機體的胰島素敏感性起著重要作用，缺乏PPARγ可引起糖耐量減退以及骨骼肌和肝臟的胰島素抵抗［23］。PPARγ也能通過促進脂肪酸β氧化來降低游離脂肪酸水平，從而減輕炎癥反應［20］。PPARδ在ATM中也起著類似作用，體外培養(yǎng)去除PPARδ的巨噬細胞很難向M2型轉化，從而引起炎癥反應［26］。在體內，PPARδ主要影響肝臟枯否氏細胞表型。因此，在PPARγ主要影響ATM表型的同時，可能PPARδ的主要作用靶點在肝臟。

很多研究發(fā)現飽和脂肪酸是促炎的，不飽和脂肪酸的促炎作用比較微弱，而ω3不飽和脂肪酸可以抑制炎癥反應。進一步研究發(fā)現Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)在飽和脂肪酸促炎過程中起著重要作用。肥胖個體中，高濃度游離脂肪酸能夠激活巨噬細胞TLR4，通過調控NF-κB、干擾素調控因子(interferon regulatory factor，IRF)等轉錄因子活性誘發(fā)大量促炎基因表達，從而使巨噬細胞分泌 TNF-α、IL-6 和 IL-1β等促炎因子［27］。正常小鼠靜脈輸注大量脂肪酸后可以出現炎癥反應和胰島素抵抗，而TLR4敲除小鼠則不會出現此現象［28］。這些實驗證明TLR4可以識別游離脂肪酸，促進巨噬細胞向M1型轉化，引起炎癥反應。

T淋巴細胞與脂肪組織炎癥

巨噬細胞是脂肪組織中發(fā)現最早、研究最多的細胞，但最近的報道也陸續(xù)發(fā)現其他種類白細胞的浸潤情況(圖2)。人脂肪組織淋巴細胞可以表達CCR-6，它作為脂肪細胞分泌的CCL-20受體，可能是淋巴細胞與脂肪細胞相互作用的一個媒介［29］。

圖2 肥胖個體脂肪組織炎癥細胞類型及其作用［30－32，34］

Nishimura等［30］證明脂肪組織中CD8+T細胞對于巨噬細胞浸潤起著重要作用。首先，他們發(fā)現肥胖小鼠附睪組織CD8+T細胞數量明顯增多，并且早于巨噬細胞出現;然后他們證實敲除CD8+T細胞的小鼠即使給予高熱量飲食也未出現大量巨噬細胞浸潤，并且這些小鼠的胰島素抵抗也得以改善，而過繼轉移CD8+T細胞后脂肪組織炎癥加重;最后，體外實驗表明肥胖個體脂肪組織的CD8+T細胞可使正常脂肪組織中的巨噬細胞分化為分泌TNF-α的亞型。這個研究很清晰的證實了CD8+T細胞在肥胖脂肪組織中對于巨噬細胞的募集、分化和激活作用。

CD4+T細胞在肥胖個體脂肪組織中也發(fā)揮著相應的作用［31］。CD4+T細胞有分泌IFN-γ的 Th1細胞和分泌IL-4、IL-13的Th2細胞兩種亞型。在正常脂肪組織中，兩者比例相當;而肥胖狀態(tài)下，Th1細胞數量明顯上升，伴隨Th2細胞數量下降，Th1/Th2比例失衡最終可導致脂肪組織炎癥發(fā)生、M1型巨噬細胞浸潤及胰島素抵抗。同一項研究表明，缺乏T淋巴細胞和B淋巴細胞的Rag1和Rag2基因敲除小鼠，其肥胖和胰島素抵抗程度比野生型小鼠更重。這可能與內臟脂肪組織中自然殺傷細胞和巨噬細胞浸潤有關，而通過基因重組獲得CD4+T細胞并缺乏CD8+T細胞的小鼠，它們的體重明顯下降，并且ATM浸潤數量也顯著減少。這些研究顯示CD4+Th2細胞可以減輕內臟脂肪的炎癥反應。

調節(jié)性T細胞(Treg)在免疫應答中起調控作用，它可以通過調控其他種類的淋巴細胞和固有免疫細胞的數量來避免不恰當的免疫應答。肥胖小鼠脂肪組織Treg的數量是明顯降低的。Feuerer等［32］證明，缺乏Treg的小鼠，其肝臟及脂肪組織對胰島素的敏感性均下降，而炎癥因子水平明顯上升。激活Treg則能引起小鼠血糖水平的下降，同時刺激IL-10的分泌。另外，轉錄水平顯示脂肪組織Treg有其獨特的功能，體現在促使白細胞外移的基因表達增強。這個層面進一步揭示了Treg在調控脂肪組織炎癥中不可替代的作用。

作為一種固有免疫淋巴細胞，自然殺傷 T(natural killer T cells，NKT)細胞近期才被發(fā)現與脂肪組織的炎癥相關［33］。它是一種固有的細胞毒性T細胞，可識別脂類抗原。研究認為肥胖小鼠脂肪組織中NKT細胞數量是增加的，基因敲除引起NKT細胞缺乏的小鼠不會獲得高三酰甘油血癥，也不會引起ATM浸潤。反之，NKT細胞激活能引起糖耐量減退和ATM浸潤。因此，有理由認為脂肪組織中NKT細胞對于其他免疫細胞的聚集起著一定作用，并且脂類抗原的存在可促進免疫細胞向脂肪組織浸潤。肥大細胞與巨噬細胞的關系

傳統(tǒng)觀點認為肥大細胞主要介導過敏反應，但新近研究表明，肥大細胞也參與了糖尿病和肥胖患者的炎癥反應。Liu等［34］證明在食物誘導肥胖小鼠脂肪組織中，肥大細胞的浸潤早于巨噬細胞。而同樣飲食條件下肥大細胞敲除小鼠或者應用肥大細胞穩(wěn)定劑的小鼠，其體重、ATM數量及炎性因子表達均明顯下降，提示肥大細胞可能參與了ATM的募集。另外，肥大細胞表達的IL-6和IFN-γ可增加脂肪組織一些蛋白水解酶的表達，這些酶分解抗血管生成的分子，從而促進脂肪組織血管發(fā)生。因此，肥大細胞誘導的血管發(fā)生為脂肪組織中更多白細胞的浸潤提供了一個途徑。

抗炎治療及意義

既然炎癥對于肥胖個體胰島素抵抗如此重要，藥物阻斷炎癥反應能起到治療效果嗎?體內實驗證實中和fa/fa糖尿病大鼠的TNF-α可改善胰島素抵抗［4］;但臨床試驗證實TNF-α阻滯劑依那西普并不能改善代謝綜合征患者的胰島素抵抗［35］。一個可能的原因是TNF-α是通過旁分泌起作用的，循環(huán)中TNF-α濃度要比組織中低1～2個數量級。而依那西普作為一個大分子TNF-α阻滯劑，即使在很高濃度下也不能滲入細胞間隙，因此，盡管循環(huán)中TNF-α已經被有效抑制了，但組織中TNF-α并未得到抑制，它仍然可以發(fā)揮胰島素抵抗的效應。

大劑量水楊酸治療可抑制2型糖尿病患者的IKKβ，改善糖耐量，減輕胰島素抵抗［36］。同樣，對于血糖正常而存在高胰島素血癥的患者使用雙水楊酯可降低空腹、餐后血糖及游離脂肪酸，同時脂聯(lián)素水平得以恢復。這些研究證明將IKKβ及炎癥作為治療靶點可以改善胰島素抵抗。

最初人們認為噻唑烷二酮類(thiazolidinedion，TZDs)可直接作用于脂肪細胞和骨骼肌細胞使之增強胰島素敏感性，但是最近研究發(fā)現，敲除骨髓PPARγ的小鼠，盡管體重在正常范圍，但仍可以存在高胰島素血癥，并且它們對于TZDs的治療效果并不理想［23］，這說明TZDs可能是通過PPARγ來起作用的。迄今無研究能表明TZDs可以促進巨噬細胞分泌改善胰島素敏感性的因子，但它無疑可以抑制促炎因子的產生。這類藥物的作用機制仍需進一步研究。

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟病研究所報道中藥雷公藤甲素能抑制 TNF-α、IL-6、IL-1β 和 IFN-γ等多種因子生成，并且抑制NF-κB活性，下調CD8+T細胞數量，同時不影響胸腺功能和正常免疫反應，體內實驗也表明它可顯著降低db/db小鼠腎組織慢性低度炎癥和氧化應激［37］，證明雷公藤甲素在治療肥胖引起的慢性炎癥方面有其獨特的優(yōu)勢。

小結:慢性炎癥在肥胖患者病情進展中起著重要作用，既往研究就脂肪組織炎癥細胞浸潤以及炎癥與胰島素抵抗的關系做了較為詳盡的闡述，但仍有許多未知領域等待探索。另外，抗炎治療對于改善這類患者的胰島素抵抗有較好的療效，但抗炎藥物的種類選擇及其作用機制仍有待進一步研究。

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