克林霉素導(dǎo)致的急性腎損傷

謝紅浪 陳惠萍 胡煬琳 許書添 何群鵬 柳 晶 胡偉新 劉志紅

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)指由各種原因?qū)е碌谋憩F(xiàn)為腎功能突然下降的一組臨床綜合征。近年來AKI發(fā)生率呈上升趨勢，使患者并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率增高。Ali等［1］報道普通人群中每百萬人中AKI發(fā)生率為2 147例次;在所有住院患者中占7%［2］，而在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中的發(fā)生率則高達(dá)10.8%～67.2%［3］。

藥物是導(dǎo)致醫(yī)院獲得性AKI的重要原因之一，Uchino等［4］報道在ICU相關(guān)AKI患者中20%的誘因?yàn)樗幬铮绕涫欠晴摅w類解藥鎮(zhèn)痛劑(NSAIDs)和抗菌素。克林霉素具有較好的抗菌活性和耐受性，在臨床上廣泛使用。近年來，我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)了多例使用克林霉素后出現(xiàn)的AKI病例，現(xiàn)報道如下。

對象和方法

病例選擇 2008年8月～2011年3月間，在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所住院患者中，共有37例患者在使用克林霉素后出現(xiàn)AKI，排除合用其他腎毒性藥物的14例患者和腎臟已經(jīng)縮小的1例患者(圖1)，其余22例患者均符合以下條件:(1)既往無明確慢性腎臟疾病史;(2)使用克林霉素后出現(xiàn)AKI;(3)排除容量不足、膿毒性休克、尿路梗阻等因素導(dǎo)致的AKI。

臨床觀察指標(biāo) 記錄患者基本資料(包括性別、年齡)，使用克林霉素的原因、劑量和療程，AKI的起病癥狀，腎外表現(xiàn)和腎臟損害的臨床表現(xiàn)(包括尿量、肉眼血尿、血壓、AKI最高分期)及輔助檢查，藥物治療和腎臟替代治療，出院時及門診隨訪腎功能恢復(fù)情況等。

AKI分期參照急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)標(biāo)準(zhǔn)［5］:AKI 1期定義為血清肌酐(SCr)絕對升高≥26.52 μmol/L或相對升高≥50%，AKI 2期定義為SCr相對升高＞200%～300%，AKI 3期定義為SCr相對升高＞300%或在≥353.6μmol/L基礎(chǔ)上再急性升高44.2μmol/L。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。貧血的定義為:男性血紅蛋白(Hb)≤120 g/L，女性Hb≤110 g/L。

淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn) 采用3H-TdR摻入法，取患者肝素抗凝靜脈血4 ml送檢，同時抽取患者非直系親屬血標(biāo)本作為陰性對照［6］。

圖1 克林霉治療后AKI患者的合并用藥情況

腎活檢病理 18例患者在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)。光鏡組織經(jīng)10%甲醛固定、石蠟包埋后連續(xù)切片，厚度1.5μm，常規(guī)行蘇木素-伊紅(HE)、過碘酸 shiff(PAS)、過碘酸六胺銀(PASM-Masson)和Masson三色染色;腎組織免疫熒光采用直接法，冰凍切片厚度4μm，行 IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q和 Fibrin染色，觀察免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積的部位和強(qiáng)度，并重點(diǎn)觀察腎小管間質(zhì)病變程度。

結(jié) 果

一般資料 22例克林霉素相關(guān)AKI患者中男性13例，女性 9例，年齡范圍 20～70歲，平均(44.46±11.53)歲，使用克林霉素的主要原因?yàn)樯虾粑栏腥?1例(50%)，另各有2例分別為牙痛、外傷和無菌手術(shù)后常規(guī)預(yù)防性使用該藥抗感染治療(表1)。

表1 患者的一般資料

臨床表現(xiàn) AKI發(fā)病距離用藥的中位時間為1d(0.5h～ 4d)，常用劑量為 0.5～ 0.75g，2 次/d。半數(shù)以上患者發(fā)生AKI的首發(fā)癥狀為惡心、嘔吐和上腹不適(54.55%)，其次分別為腰痛(22.73%)、腹痛(22.73%)及水腫、胸悶(13.64%)等(圖 2A)。1例患者因嚴(yán)重上呼吸道感染使用該藥，臨床無任何不適癥狀，但在常規(guī)檢驗(yàn)后證實(shí)AKI。另1例中年男性患者既往有慢性阻塞性肺病(COPD)病史，曾用過克林霉素針劑治療，未發(fā)生不良反應(yīng)，此次COPD急性發(fā)作再次使用克林霉素粉劑治療，用藥后即出現(xiàn)腰痛和腹痛癥狀。

僅3例(13.64%)和1 例(4.55%)患者用藥后分別出現(xiàn)發(fā)熱和皮疹，3例患者(13.64%)起病初即表現(xiàn)為肉眼血尿，16例(72.73%)在病程中有肉眼血尿。分別有13例(59.09%)和7例(31.82%)患者在病程中發(fā)生少尿和無尿，13例(59.09%)入院時伴有血壓升高(圖2B)。

圖2 本組患者首發(fā)臨床癥狀及表現(xiàn)

輔助檢查 16例(72.73%)患者有輕～中度貧血，無1例出現(xiàn)嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)和比例增多。入院時除2例為 AKI 1期外，其余20例(90.91%)均為AKI 3期。入院后尿檢表現(xiàn)為少～中等量蛋白尿，尿蛋白定量為(0.44±0.35)g/24h。尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)分析示3例仍有較大量均一型血尿(355～12 500萬/ml);另1例患者有多形型鏡下血尿(85萬/ml)和尿嗜酸細(xì)胞增多(100個/ml);其余患者尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均＜20萬/ml，尿白細(xì)胞和尿嗜酸細(xì)胞均為陰性(表2)。

患者均伴有嚴(yán)重的腎小管功能損傷，表現(xiàn)為尿酶和尿液AKI指標(biāo)明顯升高，鈉濾過分?jǐn)?shù)和腎衰指數(shù)均＞2，但尿糖檢查均為陰性。行克林霉素淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)的16例患者中13例(81.25%)為陽性。

表2 本組患者的輔助檢查

腎活檢病理 18例患者在尿量增多后［用藥后第(19.72±12.45)天］接受腎活檢。全部患者腎小球和腎小管基膜免疫熒光均為陰性。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎小球病變輕微(圖1)，50%患者可見輕度系膜增生性病變，腎小管間質(zhì)病變較腎小球病變重，絕大部分患者見腎間質(zhì)單核細(xì)胞浸潤(圖2)，以皮髓交界處組織和髓質(zhì)組織為著，浸潤的細(xì)胞還包括嗜酸細(xì)胞(44.44%)、中性粒細(xì)胞(66.67%)和漿細(xì)胞(33.33%);全部患者(100%)見灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落(圖3)，腎小管腔內(nèi)細(xì)胞成分復(fù)雜，較多脫落的腎小管上皮細(xì)胞、聚集的中性粒細(xì)胞、不成形的紅細(xì)胞，偶見酸性細(xì)胞，有的形成細(xì)胞管型(圖4)存在小管炎者約83.33%，4例腎小管管腔內(nèi)和或小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)見結(jié)晶物，1例少量間質(zhì)出血。7例患者行腎組織免疫組化檢查證實(shí)腎間質(zhì)CD4+、CD8+以及CD68+細(xì)胞數(shù)明顯增高(表3)。16例(88.89%)患者病理診斷急性間質(zhì)性腎炎(AIN)，2例(11.11%)則診斷急性腎小管壞死(ATN)。

治療及預(yù)后 3例患者入院前已接受血液透析治療，16例(72.73%)患者入院后行連續(xù)性腎臟替代治療。所有患者都給予大劑量冬蟲期夏草和促紅細(xì)胞生成素治療，除3例外，其余19例(86.36%)患者短期接受口服強(qiáng)的松(30mg/d)治療。少尿患者多在7～16d，平均(10.43 ±3.96)d 后尿量增多，進(jìn)入多尿期，出院時所有患者均擺脫腎臟替代治療。10例患者出院時SCr已恢復(fù)正常，出院后未隨訪。出院1月后12例來門診隨訪，其中11例患者 SCr＜109.62 μmol/L，另1例SCr 137μmol/L，2個月及3個月時隨訪SCr分別為110μmol/L和104μmol/L。

討 論

克林霉素于1966年由Magerlein等以氯離子取代林可霉素分子中第7位的羥基首次合成而得，其抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣，尤其是對敏感陽性球菌及厭氧菌具有良好的抗菌活性，可口服、肌注或靜滴用藥，且無須皮試，故在臨床上廣泛使用。

表3 腎間質(zhì)浸潤細(xì)胞類型及計(jì)數(shù)(n=7)

克林霉素常見不良反應(yīng) 文獻(xiàn)報道與使用克林霉素相關(guān)的常見不良反應(yīng)包括:靜脈炎、超敏反應(yīng)(發(fā)熱、皮疹、光過敏、血清病)、中性粒細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、頭痛等，而引起SCr和血尿素氮(BUN)升高者未見國外文獻(xiàn)報道［7，8］，常用于對其他抗菌素過敏者［9］。

國內(nèi)文獻(xiàn)報道使用與克林霉素相關(guān)的藥物不良反應(yīng)(ADR)發(fā)生率較高，血尿和AKI并非罕見。一組419例克林霉素相關(guān)ADR中2例(0.36%)表現(xiàn)為血尿［10］;何東［11］報道的 108 例克林霉素不良反應(yīng)中，發(fā)生血尿、SCr和BUN升高者5例(3.53%)。有作者以克林霉素為關(guān)鍵詞，檢索《中國醫(yī)院數(shù)字圖書館》(2003～2008年)有關(guān)克林霉素相關(guān)ADR文獻(xiàn)共107篇，泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率居第三位，占19.86%，主要表現(xiàn)為血尿、腎功能衰竭和腎功能損傷［12］。另有部分患者可單純表現(xiàn)為血尿而不伴有腎功能損害［13］。

克林霉素相關(guān)AKI臨床特點(diǎn) 在排除其他藥物因素的影響之后，本組22例患者既往無慢性腎臟疾病史，在使用克林霉素后發(fā)生AKI，無一例表現(xiàn)為“發(fā)熱、皮疹和嗜細(xì)胞增多”三聯(lián)征，但貧血和高血壓發(fā)生率高，腎小管功能損傷明顯，其中72.73%伴有肉眼血尿，90%以上為AKI 3期，多數(shù)患者腎臟病理表現(xiàn)為AIN和(或)ATN。經(jīng)過口服激素和腎臟替代治療治療后，腎功能均恢復(fù)正常。由此可見，克林霉素相關(guān)ADR及其腎臟損害并不少見，臨床醫(yī)師應(yīng)對此引起足夠重視。

藥物導(dǎo)致AKI的病因包括AIN(如氨芐西林)、藥物腎小管的直接毒性(如氨基糖甙類藥物)、血流動力學(xué)異常(NSAID類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物)及藥物結(jié)晶相關(guān)的腎臟損害(如阿昔洛韋)等［14］?？肆置顾貙?dǎo)致 AKI的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，本組90%患者腎活檢符合AIN的病理特征，但也有一些特殊之處。

變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn)不典型 AIN的免疫反應(yīng)通常針對內(nèi)源性腎組織抗原或腎小管細(xì)胞提呈的外源性抗原，也可與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)［15］。本組患者行腎活檢示腎小管基膜免疫熒光為陰性，但可見明顯的炎癥反應(yīng)，大量單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤及小管炎，44%的患者可見嗜酸細(xì)胞浸潤;克林霉素淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性率高達(dá)80%，提示藥物(或藥物中某種成分)的特異性抗原可刺激患者體內(nèi)致敏淋巴細(xì)胞導(dǎo)致轉(zhuǎn)化，激素治療后腎功能恢復(fù)較好也是一力證。但患者變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn)卻并不典型，皮疹、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛等癥狀少見，無一例患者具備“發(fā)熱、皮疹和嗜細(xì)胞增多”三聯(lián)征，甚至無一例患者血嗜酸細(xì)胞增高，僅1例患者尿嗜細(xì)胞和白細(xì)胞增多。因此臨床上不能根據(jù)臨床無過敏的表現(xiàn)來除外AIN。

肉眼血尿發(fā)生率高 相對于只有1例患者出現(xiàn)尿嗜細(xì)胞和白細(xì)胞增多，本組2/3以上的患者在病程中都有肉眼血尿，提示克林霉素導(dǎo)致肉眼血尿的機(jī)制可能有其特殊性?？肆置顾氐闹饕判雇緩绞歉文懴到y(tǒng)，10%經(jīng)尿液排出。尿液中藥物濃度過高可導(dǎo)致藥物沉淀在腎小管內(nèi)，阻塞并損傷腎小管，引起腎小管損傷。本組中4例患者在腎小管腔內(nèi)可見結(jié)晶物，1例患者見到間質(zhì)出血亦可成為佐證。

急性腎損傷程度重 本組患者均無超劑量用藥情況，在用藥后很快(中位時間為1d)出現(xiàn)嚴(yán)重的全身癥狀和腎臟損害，90%以上患者都達(dá)到AKI 3期診斷標(biāo)準(zhǔn)，腎小管功能損傷嚴(yán)重，少尿和無尿的患者比例高，70%以上患者需行腎臟替代治療。雖然近期隨訪腎臟的預(yù)后較好，但其對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響需要進(jìn)一步隨訪觀察。

根據(jù)上述特點(diǎn)，我們推測克林霉素導(dǎo)致AKI的發(fā)病機(jī)制可能與藥物特異性抗原刺激患者體內(nèi)致敏淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化、引起AIN有關(guān)，及其藥物在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶和腎小管阻塞有關(guān)。此外，我國報道與克林霉素相關(guān)的ADR和腎臟損害發(fā)生率明顯高于國外藥典及文獻(xiàn)報道，可能與制劑的雜質(zhì)限度及其降解產(chǎn)物對制劑安全性有關(guān)。我國鹽酸克林霉素雜質(zhì)限度為低于8%;而美國則為低于6%。Mazur等［16］報道克林霉素相關(guān)皮膚紅斑的發(fā)生率已從上世紀(jì)70年代的10%［17］，降至上世紀(jì)末的0.4%以下，故認(rèn)為與克林霉素相關(guān)的超敏反應(yīng)非常罕見，其原因?yàn)樗巹┵|(zhì)量明顯改進(jìn)。但回顧我國文獻(xiàn)，卻發(fā)現(xiàn)近年來克林霉素相關(guān)AKI卻有上升趨勢。為此，2009年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《克林霉素注射劑安全性評價報告》顯示，該藥的不良反應(yīng)問題較為嚴(yán)重，呼吁盡快修改該藥的說明書，增加不良反應(yīng)警示內(nèi)容，特別是肝腎功能異常、血液系統(tǒng)過敏等不良反應(yīng)。

總之，發(fā)作性肉眼血尿和少尿性AKI為克林霉素導(dǎo)致腎臟損害的突出臨床表現(xiàn)，罕見發(fā)熱、皮疹及嗜酸細(xì)胞增多等以往認(rèn)為常見的臨床表現(xiàn)，腎小管功能損傷明顯，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性率達(dá)81.25%。多數(shù)患者腎活檢組織學(xué)診斷AIN。雖然70%患者需要腎臟替代治療，但近期腎功能恢復(fù)良好，其對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚有待長期隨訪觀察。

1 Ali T，Khan I，Simpson W，Prescott G，et al.Incidence and outcomes in acute kidney injury:a comprehensive population-based study.Am Soc Nephrol，2007，18(4):1292-1298.

2 Nash K，Hafeez A，Hou S.Hospital-acquiredrenal insufficiency.Am J Kidney Dis，2002，39(5):930-936.

3 Srisawat N，Hoste EE，Kellum JA.Modern classification of acute kidney injury.Blood Purif，2010，29(3):300-307.

4 Uchino S，Kellum JA，Bellomo R，et al.Acute renal failure in critically ill patients:a multinational，multicenter study.JAMA，2005，294(7):813-818.

5 Mehta RL，Kellum JA，Shah SV，et al.Acute Kidney Injury Network:report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury.Crit Care，2007，11(2):R31.

6 尹 廣.間質(zhì)性腎炎的發(fā)病機(jī)理診斷及治療.腎臟病與透析腎移植雜志，1994，3(2):70-76.

7 桑福德澤.抗微生物治療指南(The Sanford guide to antimicrobial therapy)(新譯第40版).著者:Sanford JP.主審:王愛霞.2010，P87-88.

8 Seitz CS，Br?cker EB，Trautmann A.Allergy diagnostic testing in clindamycin-induced skin reactions.Int Arch Allergy Immunol，2009，149(3):246-250.

9 Lammintausta K，Tokola R，Kalimo K.Cutaneous adverse reactions to clindamycin:results of skin tests and oral exposure.Br J Dermatol，2002，146(4):643-658.

10 吳海雯.419例克林霉素不良反應(yīng)報告分析.中國藥物濫用防治雜志，2010，16(1):51-54.

11 何 東.108例克林霉素不良反應(yīng)分析.抗感染藥學(xué)，2010，7(2):141-142.

12 范 銘，彭雯艷，沈春英.克林霉素致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，29(7):963-965.

13 劉 晨，李建理.文獻(xiàn)檢索克林霉素致血尿的病例報告分析.寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，32(8):910-911.

14 Dennen P，Douglas IS，Anderson R.Acute kidney injury in the intensive care unit:an update and primer for the intensivist.Crit Care Med，2010，38(1):261-275.

15 Praga M，González E.Acute interstitial nephritis.Kidney Int，2010，77(11):956-961.

16 Mazur N，Greenberger PA，Regalado J.Clindamycin hypersensitivity appears to be rare.Ann Allergy Asthma Immunol，1999，82(5):443-445.

17 Klainer AS.Clindamycin.Med Clin North Am，1987，71(6):1169-1175.