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    保肢術(shù)后修復(fù)重建的相關(guān)問題

    2011-04-19 01:00:53臻,李靖,郭
    關(guān)鍵詞:植入性保肢異體

    王 臻,李 靖,郭 征

    專家論壇

    保肢術(shù)后修復(fù)重建的相關(guān)問題

    王 臻,李 靖,郭 征

    骨腫瘤;保肢;修復(fù)外科手術(shù)

    伴隨著治療學(xué)的進(jìn)步,惡性骨腫瘤患者的生存率明顯提高,保肢術(shù)的開展也日益普遍。較之截肢手術(shù),保肢手術(shù)在未降低患者生存率[1]的前提上,能夠帶來更加良好的功能恢復(fù)[2]?,F(xiàn)代影像學(xué)、化療方法、材料學(xué)及生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)的發(fā)展,使得骨腫瘤患者肢體保留的機(jī)會(huì)越來越大。目前,骨腫瘤患者治療后的生活質(zhì)量和肢體情況已獲得明顯改善,保肢率>90%;而組織工程學(xué)、生物工程學(xué)以及假體相關(guān)技術(shù)的發(fā)展,也使得骨腫瘤患者的未來越來越樂觀[3]。

    然而,保肢術(shù)后肢體的修復(fù)重建仍然是一個(gè)難題,人工假體、骨移植及生物材料等各種重建方式都有一定的缺陷;此外,隨著患者預(yù)期壽命的延長,更多學(xué)者開始關(guān)注重建肢體的遠(yuǎn)期功能情況。

    1 植入性人工假體

    植入性人工假體是一種較為可靠的保肢重建方法。重建關(guān)節(jié)可以承受較大的機(jī)械壓力,利于肢體功能的恢復(fù)和長期的固定,具有早期穩(wěn)定、早期活動(dòng)能力及肢體承重能力良好等優(yōu)點(diǎn)[4]。據(jù)Torbert等[5]對139例腫瘤患者進(jìn)行假體重建的長期臨床研究顯示,假體的3年、5年、10年存活率分別為86%、80%、69%。假體存活情況按照移植部位由好至差分別為股骨近端、肱骨近端、股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端及肱骨遠(yuǎn)端,局部復(fù)發(fā)率為6.8%。

    假體重建的最主要問題是術(shù)后并發(fā)癥,包括松動(dòng)、脫位、感染等。Zeegen等[6]對141例行標(biāo)準(zhǔn)植入性人工假體置換的患者進(jìn)行回顧性調(diào)查。假體總成功率、3年成功率、5年成功率分別為91%、88%、76%;對不同位置的假體3年成功率而言,股骨近端、肱骨近端、膝部、全股骨分別為100%、100%、87%和53%。臨床結(jié)果優(yōu)良的患者占74%。分析顯示,只有解剖部位和感染是假體失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,松動(dòng)、脫位、感染等獨(dú)立預(yù)示著臨床預(yù)后的優(yōu)劣,而移植物成功率、臨床預(yù)后與年齡、性別、診斷、移植物長度及其他因素等均無明顯關(guān)聯(lián)。Ahlmann等[7]也有類似報(bào)道,認(rèn)為性別、年齡、診斷、腫瘤位置等并不是移植失敗的預(yù)后性變量。

    盡管植入性人工假體置換并發(fā)癥發(fā)生率較高,但其最終的臨床結(jié)果往往較好[8],故目前這種方法仍在使用;此外,假體重建可以保留運(yùn)動(dòng)功能并迅速恢復(fù)肢體功能,因此對于那些只能短期生存的轉(zhuǎn)移癌患者具有重要的臨床價(jià)值[4]。

    2 兒童保肢術(shù)

    肢體長度不等是兒童保肢術(shù)重建面臨的重要問題。肢體不等長,尤其是下肢不等長對骨骼未成熟的患兒影響較大。如果預(yù)期的長度差異>2~3 cm,則應(yīng)采取相應(yīng)的方法進(jìn)行處理。雖然目前已有多種方法可以彌補(bǔ)肢體不等長,但都有其自身的缺陷與不足。

    2.1 保留骨骺的保肢術(shù)

    為解決保肢術(shù)后患者肢體不等長的問題,Canadell等[9]首次報(bào)告保留骨骺的保肢技術(shù)。它具有嚴(yán)格的適應(yīng)證:(1)腫瘤必須位于干骺端,骺板未閉;(2)術(shù)前必須明確骨肉瘤未侵襲骨骺;(3)嚴(yán)格遵循新輔助化療的治療原則,在有效大劑量化療的保護(hù)下進(jìn)行手術(shù)。

    San-Julian等[10]對惡性骨腫瘤與骺板關(guān)系的MRI研究將兒童干骺端惡性骨腫瘤分為3種類型:第1種為腫瘤侵襲骨骺,是保留骨骺手術(shù)的禁忌證。第2種為腫瘤與骺板相接觸,為相對適應(yīng)證。若骺板與腫瘤部分接觸,可先進(jìn)行保留骨骺的腫瘤切除,然后應(yīng)用外固定支架直至病理證實(shí)切緣處無腫瘤細(xì)胞,再行骨缺損修復(fù)術(shù)。第3種為腫瘤與骺板相鄰,但未與骺板相接觸,為絕對適應(yīng)證。此種情況可先行骨骺牽引延長術(shù),然后行保留骨骺的保肢術(shù)。

    我科自1995年起即已開展保留骨骺的保肢手術(shù),采用大段同種異體骨移植修復(fù)腫瘤切除后的大塊骨缺損。臨床隨訪結(jié)果顯示,保留骨骺的保肢手術(shù)可以使四肢惡性骨腫瘤患兒獲得較好的肢體功能,在嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證和有效化療的前提下,實(shí)施該手術(shù)是安全的。

    2.2 可延長假體

    對于兒童患者來說,保肢術(shù)面臨的重要問題之一是維持術(shù)后兩側(cè)肢體等長和肢體功能的重建,同時(shí)要求重建必須具有耐久性且并發(fā)癥較少。應(yīng)用固定長度的植入性人工假體會(huì)導(dǎo)致骨骼未成熟患者生長期后兩側(cè)肢體不等長。隨著假體技術(shù)的發(fā)展,可延長植入性人工假體開始應(yīng)用于臨床,它可以代償患者在成長過程中出現(xiàn)的雙側(cè)肢體長度的差異,在心理和功能上都有利于患者的恢復(fù)。目前主要包括有創(chuàng)性和無創(chuàng)性2種類型。

    2.2.1 有創(chuàng)性可延長假體 通過手術(shù)進(jìn)行假體延長,有效解決患兒術(shù)后肢體不等長的問題。但由于需要多次手術(shù),術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高,故其應(yīng)用具有一定的局限性。Grimer等[11]報(bào)道20例行近端脛骨可延長假體置換的兒童患者,隨訪時(shí)間超過5年。5例死亡。4例因術(shù)后并發(fā)癥而截肢;7例發(fā)生感染(其中2例是假體延長所致);僅2例12歲接受手術(shù)的患兒未發(fā)生翻修、截肢或其他主要并發(fā)癥。存活患兒中11例擁有肢體功能,MSTS評(píng)分83%。每次延長過程都需要進(jìn)行有創(chuàng)手術(shù)。

    由此可見,兒童患者因松動(dòng)而進(jìn)行翻修手術(shù)往往是難以避免的,這一點(diǎn)家屬必須在同意手術(shù)之前就考慮到。此外,據(jù)報(bào)道,65%的患者會(huì)發(fā)生包括骨折、局部復(fù)發(fā)及感染在內(nèi)的各種并發(fā)癥,術(shù)后10年內(nèi)發(fā)生至少一種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是82%[11]。即便如此,可延長假體置換術(shù)仍是一種非常優(yōu)異的重建方法,它可以保留患者的肢體功能。Neel等[12]對37名患兒施行標(biāo)準(zhǔn)可延長假體置換術(shù),其中14例17次成功完成假體延長,效果良好。

    2.2.2 無創(chuàng)性可延長假體 有創(chuàng)性可延長假體置換每次的延長過程均需要開放性手術(shù),術(shù)后并發(fā)癥較多,甚至在某些情況下可能需要截肢。這種假體隨后被新出現(xiàn)的微創(chuàng)假體所替代,它只需要1個(gè)小切口就可以在麻醉狀態(tài)下將假體進(jìn)行延長,但仍然存在麻醉風(fēng)險(xiǎn)以及感染的可能。

    上世紀(jì)90年代,無創(chuàng)可延長假體問世;1990年,Phenix假體研發(fā)成功。這種假體可通過體外電磁場使假體內(nèi)的聚乙烯管融化,從而依靠其中的彈簧進(jìn)行延長。每次可延長6~15 mm,延長過程視患者狀況、軟組織、彈簧殘余能量、假體位置等情況而定[13]。Wilkins和Soubeiran等[14]對6例7個(gè)Phenix假體進(jìn)行臨床應(yīng)用研究。其中6個(gè)假體為保肢術(shù)后假體翻修術(shù)時(shí)所植入,僅1個(gè)假體是在標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)植入。1例跌倒后繼發(fā)骨折、感染。6例共進(jìn)行21次假體延長,每次治療大約需要20~30 s,平均延長8 mm,僅伴隨輕微不適。在假體延長前或延長過程中均予口服止痛藥物。Neel等[15]報(bào)道15例遠(yuǎn)端股骨骨肉瘤18處Phenix假體的臨床應(yīng)用。共進(jìn)行60次假體延長,除2次外余皆在門診進(jìn)行。在最初的15處假體中,10處為原發(fā)腫瘤切除時(shí)植入,5處是在對標(biāo)準(zhǔn)假體膝關(guān)節(jié)系統(tǒng)進(jìn)行翻修手術(shù)時(shí)植入的。每次平均延長8.5 mm(1~30 mm)。平均隨訪21.5個(gè)月(12~33個(gè)月),最后隨訪的MSTS評(píng)分為90%。因骨折、松動(dòng)等原因共進(jìn)行8次翻修手術(shù),1例因術(shù)后動(dòng)脈血栓而施行截肢手術(shù)。Gupta等[13]對7例患兒(9~15歲,平均12.1歲)進(jìn)行基于電磁感應(yīng)原理的無創(chuàng)假體延長術(shù),在門診無麻醉?xiàng)l件下進(jìn)行。平均隨訪22.2個(gè)月(14~30個(gè)月)。假體平均延長25 mm(4.25~55 mm),膝關(guān)節(jié)屈曲為110°(100°~120°),平均MSTS評(píng)分為68%。2例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥,其中1例發(fā)生屈曲畸形(屈曲25°),矯正后最終死于腫瘤轉(zhuǎn)移。Gitelis等[16]采用無創(chuàng)性植入性人工假體對18例膝關(guān)節(jié)周圍腫瘤患兒(男、女性平均年齡分別為12歲、9歲)進(jìn)行腫瘤切除后的骨缺損修復(fù)。隨訪8~16年,平均隨訪10.7年。平均總延長38 mm(10~76 mm),每次平均延長8.5 mm,ISOLS功能評(píng)分為83.5%。7例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥,包括5例骨折、1例松動(dòng)和1例感染??裳娱L假體的功能評(píng)價(jià)結(jié)果和常規(guī)定制化假體無明顯差別。

    綜上所述,無創(chuàng)性假體置換避免了多次手術(shù)和全身麻醉,有效維持了患兒兩側(cè)肢體等長。目前此類假體有50、70、90 mm 3種型號(hào)的組件。假體植入允許的最小切除長度為170 mm,因此并不適宜那些切除骨段很小、非常年幼的患兒;如若切除長度較長,則需定制個(gè)性化假體以適合切除的長度[13]。

    3 骨盆重建

    由于早期診斷困難、腫瘤體積較大以及解剖學(xué)位置難以進(jìn)行手術(shù)等原因,骨盆部原發(fā)性惡性腫瘤患者預(yù)后很差。文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤切除后局部復(fù)發(fā)率為4%~41%,5年生存率低于40%。而骶骨肉瘤患者預(yù)后更差,轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此,目前骨盆骨肉瘤,尤其是骶骨肉瘤的治療水平急待提高[17]。

    骨盆腫瘤切除后重建時(shí),髖部及肢體功能的保留存在一定難度[18]。在骨盆腫瘤重建方式中,自體骨移植和/或同種異體骨移植的并發(fā)癥發(fā)生率很高,因此僅適用于經(jīng)嚴(yán)格選擇的患者[19]。Schwameis等[20]報(bào)道30例行骨盆腫瘤重建的患者(年齡<19歲),平均隨訪52個(gè)月,均行保肢手術(shù)。結(jié)果顯示,同種異體骨重建后平均需要再行3.5次手術(shù),植入性人工假體重建后平均需要再行2.5次手術(shù),而其他方式重建(自體骨移植、復(fù)合假體置換、關(guān)節(jié)融合等)后平均需要再行0.8次手術(shù)。自體骨、同種異體骨、植入性人工假體重建后的功能評(píng)分分別為81%、73%和60%。結(jié)果證實(shí),同種異體骨重建和植入性人工假體重建盡管保留了髖骨和肢體,肢體功能良好,但并發(fā)癥發(fā)生率高,且需要在術(shù)后多次進(jìn)行手術(shù)。

    我科采用椎弓根釘棒固定系統(tǒng)聯(lián)合異體骨移植或聯(lián)合骨水泥的方法重建骨盆腫瘤切除后骨盆環(huán)的穩(wěn)定性。l0例髂骨原發(fā)性惡性骨腫瘤患者獲隨訪5~6個(gè)月,平均35.6個(gè)月。可疑深部感染2例,內(nèi)固定松動(dòng)2例,異體植骨不愈合1例;植骨愈合時(shí)間4.2~8.4個(gè)月,平均5.8個(gè)月,無排異反應(yīng);腫瘤局部復(fù)發(fā)2例,肺轉(zhuǎn)移3例,死亡2例;8例生存者平均功能評(píng)分24.8,其中優(yōu)4例,良3例,可1例。6例轉(zhuǎn)移癌患者中位生存期11.8個(gè)月(4.6~48.5個(gè)月),4例生存超過1年;術(shù)后無深部感染,2例內(nèi)固定松動(dòng)均未使用骨水泥,局部出現(xiàn)新病灶3例,患者疼痛均有明顯緩解,能負(fù)重行走;術(shù)后1年隨訪平均功能評(píng)分21.7,其中優(yōu)2例,良2例。結(jié)果顯示,椎弓根釘-棒固定系統(tǒng)聯(lián)合異體骨或骨水泥對髂骨原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性惡性骨腫瘤全髂骨切除后骨盆環(huán)進(jìn)行重建可以達(dá)到穩(wěn)定的目的,并發(fā)癥低,功能效果滿意。

    4 骨移植

    骨移植修復(fù)重建是臨床上常用的肢體重建修復(fù)方法,包括同種異體骨(關(guān)節(jié))移植、帶血管蒂的自體骨移植以及自體腫瘤骨的滅活再植等。由于各種移植方法都有其優(yōu)缺點(diǎn),因此臨床上常常將各種技術(shù)進(jìn)行聯(lián)合使用,以彌補(bǔ)各自的不足。

    4.1 同種異體骨(關(guān)節(jié))移植

    移植用同種異體骨是按嚴(yán)格的方法步驟采集并保存的,但不具有誘導(dǎo)新骨形成的能力(即骨誘導(dǎo)性)[21]。由于同種異體骨可以早期得到軟組織覆蓋,理論上其功能恢復(fù)較好,但實(shí)際情況往往并非如此。此外,同種異體骨移植術(shù)后并發(fā)癥仍較多,主要包括感染、骨折、骨不愈合及延遲愈合等??梢哉f,并發(fā)癥因素在一定程度上限制了同種異體骨移植的應(yīng)用。

    Rodi等[22]指出,骨關(guān)節(jié)同種異體移植存活率較低,在高度惡性骨腫瘤保肢手術(shù)中只能作為一種暫時(shí)性的治療手段。研究顯示,軟組織瓣覆蓋對同種異體骨移植重建具有重要影響,早期軟組織瓣覆蓋可以顯著降低再手術(shù)率[23]。其原因可能是軟組織瓣可覆蓋并包裹同種異體骨所致。Kumta等[24]報(bào)道1種能夠增強(qiáng)同種異體移植物與宿主骨相結(jié)合的技術(shù),以降低術(shù)后并發(fā)癥,尤其是移植物-宿主結(jié)合位置處骨畸形愈合的出現(xiàn)。他對9例患兒進(jìn)行同種異體骨移植的同時(shí),利用異體骨和患兒骨大小的差異,將患兒骨插入移植骨進(jìn)行固定,并應(yīng)用患兒骨半游離骨膜瓣包裹移植物-宿主結(jié)合位置。結(jié)果顯示,8例患兒在16周內(nèi)達(dá)到骨完全愈合。3周后即可早期負(fù)重活動(dòng)。僅1例出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥,1例發(fā)生異體移植骨骨折。

    盡管同種異體骨移植的應(yīng)用受到一定制約,但其聯(lián)合移植(包括同種異體骨復(fù)合假體、同種異體骨聯(lián)合自體骨移植等)效果良好,并發(fā)癥發(fā)生率低,臨床應(yīng)用廣泛。

    4.2 帶血管蒂的腓骨移植

    若外傷或骨腫瘤切除后骨缺損較小,則常規(guī)骨移植即可達(dá)到治療目的。但當(dāng)腫瘤整體切除并殘留較大骨缺損時(shí),常規(guī)骨移植效果往往欠佳。治療頗為棘手。1975年,Taylor等[25]首先報(bào)道應(yīng)用帶血管蒂腓骨移植對脛骨缺損進(jìn)行重建。1981年,Weiland等[26]首次應(yīng)用該方法對腫瘤切除后的缺損進(jìn)行重建。之后大量學(xué)者開始研究該移植方法的技術(shù)、效果、預(yù)后等,結(jié)果證實(shí),帶血管蒂腓骨移植能夠有效修復(fù)骨干缺損。

    盡管解剖學(xué)上帶血管蒂骨移植物的供體區(qū)很多,但從形狀、機(jī)械強(qiáng)度、長度等方面來看,腓骨是最適宜的選擇,非常適于進(jìn)行骨缺損重建[27],尤其是上肢的肱骨、尺骨、橈骨重建以及下肢的脛骨、股骨重建。由于它可以修復(fù)較大的骨缺損,因此腫瘤切除往往可以進(jìn)行得更加徹底,復(fù)發(fā)率也因此下降。研究顯示,帶血管蒂腓骨移植的骨愈合時(shí)間短于傳統(tǒng)的移植方式。雖然術(shù)后可能有局部并發(fā)癥發(fā)生(包括骨折、神經(jīng)損傷、感染、移植物變形、骨不愈合及延遲愈合等),但大多數(shù)情況能夠得到有效處理,并不影響最終的效果。臨床經(jīng)驗(yàn)表明,感染、骨不愈合等并發(fā)癥均與多次的再手術(shù)有關(guān),而骨折和移植物變形等均可通過良好的固定來預(yù)防。

    然而,腓骨體積較小,骨體不夠粗壯,不能承受早期負(fù)重。因此孤立的腓骨較為脆弱,即使它可以逐漸生長并變得足夠粗壯,也依然需要數(shù)月的時(shí)間。在這段時(shí)間內(nèi),患兒肢體將不能承重。因此有學(xué)者[27]采用帶血管蒂腓骨聯(lián)合其他較為堅(jiān)實(shí)的移植物進(jìn)行移植,以保證患者術(shù)后早期的活動(dòng)能力。

    為解決術(shù)后肢體不等長和患肢生長問題,有研究者提出帶血管蒂的骨骺移植重建。Innocenti等[28-29]等報(bào)道包括干骺端和骨骺在內(nèi)的帶血管蒂腓骨移植。這是一項(xiàng)復(fù)雜的技術(shù),可以有效替代患兒的肱骨近端或橈骨遠(yuǎn)端,并允許移植后的骨骺繼續(xù)生長。但目前很少用于下肢,其適用范圍和遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。

    4.3 自體腫瘤骨的滅活再植

    瘤骨的滅活再植重建也是腫瘤缺損重建的常用方法之一。目前已報(bào)道過的滅活方法包括體外輻射、低溫、高溫、液氮冷凍、微波等[30-34],是原發(fā)惡性骨腫瘤保肢術(shù)中一種簡單有效的重建手段,也是適合發(fā)展中國家的一種治療選擇。它的優(yōu)點(diǎn)是存活率較高,肌腱再附著有效,生物學(xué)重建較為持久,并發(fā)癥發(fā)生率也在可接受的范圍內(nèi)。此外,不存在局部復(fù)發(fā)以及因移植骨受輻射處理而導(dǎo)致惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

    目前瘤骨滅活再植面臨的主要問題是無血管性壞死和移植物的吸收。這類并發(fā)癥主要發(fā)生在距離血運(yùn)重建處最遠(yuǎn)的區(qū)域,常見于肱骨頭,也可見于骨盆。經(jīng)輻射處理的移植骨影像學(xué)改變不大,說明不會(huì)發(fā)生完全的替換,移植處會(huì)一直保留死骨骨架,而這些死骨需要金屬制品的長期支持。因此學(xué)者們推薦應(yīng)用帶血管蒂腓骨移植作為重建的補(bǔ)充。

    對于兒童患者,瘤骨的滅活再植僅適用于骨干或扁骨,因?yàn)樯L板的滅活會(huì)導(dǎo)致骨骼的變形和破壞。相比之下,滅活法重建更適用于骨骼成熟的患者,甚至包括那些行復(fù)雜骨盆重建的患者。但在某些情況下,可以作為在植入性人工假體、生物重建、旋轉(zhuǎn)成形術(shù)等手段無法施行時(shí)對兒童骨腫瘤切除手術(shù)的一種暫時(shí)性重建方法。

    5 小結(jié)

    隨著各種技術(shù)的不斷發(fā)展,保肢術(shù)已成為惡性骨腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。但惡性骨腫瘤切除后的修復(fù)重建仍然是臨床面臨的棘手問題。各種重建方式都有各自的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn),因此外科醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況選擇合適的重建方法。

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    (本文編輯 白朝暉)

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    臨床數(shù)字骨科學(xué):創(chuàng)新理論體系與臨床應(yīng)用

    尹慶水,章瑩,王成燾,等主編

    ISBN:9787509152997

    人民軍醫(yī)出版社 2011年12月出版 361頁 198.00元

    本書秉承“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”的新理念,在簡要說明數(shù)字醫(yī)學(xué)、數(shù)字骨科學(xué)的概念與相關(guān)技術(shù)的基礎(chǔ)上,詳細(xì)闡述數(shù)字骨科的硬件及軟件等內(nèi)容,并通過對數(shù)字醫(yī)學(xué)在骨科臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用成果的全面展示,重點(diǎn)介紹數(shù)字技術(shù)在創(chuàng)傷骨折、四肢畸形矯形、脊柱外科、骨腫瘤治療、骨科組織工程修復(fù)、骨科康復(fù)、骨科醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)與改良等方面的臨床應(yīng)用,在構(gòu)建數(shù)字骨科學(xué)理論體系方面作出了嘗試性、但極具創(chuàng)新性和富有成效性的工作。本書作者以廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院骨科醫(yī)院專家為主體,由全國多家骨科重點(diǎn)單位專家歷時(shí)1年余撰寫完成,內(nèi)容科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn),是1本原創(chuàng)性很強(qiáng)的高端學(xué)術(shù)著作,適合骨科研究生、高年資骨科醫(yī)師及相關(guān)科研人員參考閱讀。

    R687,R738.1

    A

    1674-666X(2011)04-0245-06

    2011-10-26;

    2011-11-17)

    10.3969/j.issn.1674-666X.2011.04.001

    710032西安,第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院骨腫瘤科

    E-mail:Wangzhen@fmmu.edu.cn

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