外生殖器短小、乳腺發(fā)育

姜兆順，王 靜

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，濟(jì)南 250031)

病歷摘要

患者男，22歲，因自覺外生殖器短小 4年、乳腺發(fā)育 3年就診本院?；颊?4年前青春期啟動，身高增長明顯，但自覺陰莖短小且未見發(fā)育，未有陰莖勃起、遺精，聲音細(xì)，未變聲。3年前出現(xiàn)雙側(cè)乳腺發(fā)育，并逐漸增大。自幼嗅覺差，近 3年嗅覺減退明顯，不能聞出汽油、乙醇?xì)馕叮陕劦綇?qiáng)刺激性氣味。味覺尚可。無唇裂、顎裂、色盲及先天性耳聾。入院查體:語音尖細(xì)，無喉結(jié)，肌肉不發(fā)達(dá)。雙乳腺異常增大并下垂(直徑 15 cm)。指尖距 183 cm，上部量 82 cm，下部量 90 cm，上部量/下部量 =0.92。皮膚細(xì)膩、光滑，體毛少，未見腋毛、陰毛及胡須。外生殖器呈幼稚型，陰莖細(xì)小(長 4 cm、周徑 5 cm)，陰囊皮膚無皺褶，無色素沉著;左右睪丸均細(xì)小(B超檢查睪丸總?cè)莘e為 6 ml)、質(zhì)地軟。眼科檢查:雙眼視力1.0，辨色力正常，視野大致正常(上方相對暗點(diǎn))，角膜光滑，眼底正常。X線檢查:骨齡小于實(shí)際年齡 4歲左右。B超示雙側(cè)睪丸發(fā)育不良。染色體核型分析:46，XY。促卵泡生成素(FSH):0.81 mIU/ml(參考值:1.5～12.4 mIU/ml)，促黃體生成素(LH):0.48 mIU/ml(參考值:1.7～8.6 mIU/ml)，睪酮:0.25 ng/ml(參考值:2.8～8.0 ng/ml)。人絨毛促性腺激素(hCG)刺激試驗(yàn):hCG 2 000 U注射，注射前 15 min及注射后 0、24、48、72 h睪酮分別為 0.291、0.306、0.486、0.804、0.720μg/L。臨床診斷:特發(fā)性低促性腺激素型性功能減退(Kallmann綜合征)。

討論

住院醫(yī)生:患者睪丸小，性發(fā)育不全，男性第 2性征缺乏，嗅覺明顯減退，下部量大于上部量(類無睪癥外貌)，男性乳房發(fā)育。臨床檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸體積小如黃豆，精液檢查無精子，但染色體檢查為正常男性核型，睪酮水平低下，并伴有LH及FSH水平低下。hCG刺激試驗(yàn)提示血清性激素有逐漸增高的趨勢。其他內(nèi)分泌軸系功能正常，顱腦MRI無異常，因此Kallmann綜合征診斷成立。無類似疾病家族史，屬散發(fā)性。

主治醫(yī)師:Kallmann綜合征為低促性腺激素性性腺功能低下綜合征，又稱性幼稚嗅覺喪失綜合征，是一種遺傳性疾病。特征為性腺功能減退和嗅覺障礙。性腺功能減退是繼發(fā)于下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌不足或缺乏的結(jié)果，主要表現(xiàn)為第 2性征及外生殖器發(fā)育不良。男性患者表現(xiàn)為陰莖短小，睪丸體積小，無精子發(fā)生或隱睪，有乳腺發(fā)育，青春期無第 2性征。典型內(nèi)分泌特點(diǎn)是:血清GnRH的濃度降低或缺乏，LH和 FSH的濃度降低，血清睪酮或雌激素的水平明顯降低，而其他內(nèi)分泌功能如甲狀腺和腎上腺的功能正常。本病的主要診斷依據(jù)為:①無顱內(nèi)器質(zhì)性或占位性病變的性幼稚型;②血清促性腺激素和睪酮明顯低下，除少數(shù)合并有生長激素缺乏外，無其他軸系激素的異常;③可有多種先天性缺陷或畸形;④性染色質(zhì)陰性，染色體核型為 46，XY;⑤有或無家族史;⑥GnRH和 LH的脈沖分析有利于本病的診斷和鑒別診斷。結(jié)合本病考慮，該患者符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，比較典型，診斷明確。

主任醫(yī)師:Kallmann綜合征發(fā)生機(jī)制與胚胎時(shí)期神經(jīng)發(fā)育缺陷有關(guān)。分泌GnRH的神經(jīng)元細(xì)胞源自外胚層的嗅基板，與嗅神經(jīng)沿共同途徑向下丘腦遷移，在發(fā)育早期移行進(jìn)入下丘腦中隔視前區(qū)，合成和釋放 GnRH。由于基因突變導(dǎo)致嗅神經(jīng)發(fā)育不全或不能到達(dá)下丘腦，GnRH神經(jīng)原向下丘腦的遷移也被阻斷，從而不能在正常的部位分泌 GnRH。Kallmann綜合征臨床上容易誤診及漏診，應(yīng)注意與Klinefelter綜合征、選擇性LH缺陷癥及與下丘腦病變引起的其他低促性腺激素綜合征等的鑒別。①Kallmann綜合征在表型上與Klinefelter綜合征非常相似，這兩種綜合征的患者都有小睪丸，無精子發(fā)生，男性第 2性征發(fā)育差，無胡須喉結(jié)，都有睪酮分泌減少，因此臨床上應(yīng)注意鑒別。Klinefelter綜合征又稱先天性睪丸發(fā)育不全綜合征，是一種常見的染色體病?；颊叩娜旧w核型常為 47，XXY。病變在睪丸，因此，垂體反饋性分泌的 FSH及 LH增高。GnRH興奮試驗(yàn)和染色體核型分析可以明確區(qū)分這兩種疾病。②下丘腦病變引起的促性腺激素功能低下除了 Kallmann綜合征外，還有選擇性LH缺陷癥。選擇性 LH缺陷癥又稱為“生殖型”無睪綜合征，患者血清 LH和T濃度低于正常，但血清 FSH水平正常?；颊叩牡湫捅憩F(xiàn)是乳腺增生，男性第 2性征發(fā)育差，但睪丸發(fā)育可以正常，精液中有少量精子存在。③Kallmann綜合征還應(yīng)與孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥相鑒別，主要鑒別點(diǎn)在于孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥不伴嗅覺障礙。Kallmann綜合征的治療，目前尚無根治措施，僅限于激素替代治療，且對嗅覺缺失或減退治療目前無有效方法。目前常用的治療措施有:①補(bǔ)充GnRH治療:GnRH脈沖式皮下注射，即GnRH脈沖泵模擬下丘腦脈沖釋放GnRH，是最接近生理的治療方案。②補(bǔ)充促性腺激素治療:這種治療方案在臨床上應(yīng)用較為普遍。一般使用 hCG 1 000～2 500 IU每周 2次，hMG 75～150 IU每周 3次，同時(shí)口服十一酸睪酮制劑。hCG、hMG治療效果滿意，用藥 5～12個(gè)月，即能使睪丸體積增加約 1倍，hCG、hMG可有效誘導(dǎo)促進(jìn)睪丸生長和誘導(dǎo)精子發(fā)生，若要達(dá)到最佳精子發(fā)生的程度需 1～3 a的治療，絕大多數(shù)患者治療后都能獲得生育能力，后期需采用外源性性激素進(jìn)行替代治療。性激素替代治療不會影響 hCG、hMG誘導(dǎo)精子發(fā)生的療效，睪酮替代治療的原則是模擬正常的青春期過程，一般維持 3年左右。對于青春前期或不要求生育的患者，有人也主張單純給予外源性性激素進(jìn)行終身的替代，并結(jié)合心理支持治療，以恢復(fù)和維持患者的性功能、第 2性征及社會角色，當(dāng)患者有生育要求再用促性腺激素或 GnRH泵治療。

后記:本例患者用 hCG 2 000 U，肌肉注射，2次/周;1個(gè)月后加用 hMG 150 U，肌肉注射，2次/周治療;并口服十一酸睪酮 40 mg，4次/d，2周后減量為 40mg，2次/d治療，3個(gè)月后見睪丸增大，第 2性征有發(fā)育，陰莖有勃起，但尚未見有射精現(xiàn)象，乳腺略有縮小?；颊咧委煏r(shí)間尚短，一般認(rèn)為必須治療 4年以上才能使性發(fā)育完全?；颊叩呐曰榉繑M擇期采用手術(shù)治療。