抗生素骨水泥在關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染防治中的應(yīng)用進展

劉相成綜述，周勇剛，王 巖審校

人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染是破壞性的并發(fā)癥?，F(xiàn)代手術(shù)具有嚴格的無菌條件及規(guī)范化的操作技術(shù)，且進行預(yù)防性抗生素治療，使術(shù)后人工關(guān)節(jié)感染率有所下降，但仍保持在1%～2%左右[1]。1970年，Buchholz等[2]第一次提出了在骨水泥中摻入抗生素來預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后關(guān)節(jié)感染的概念，臨床和實驗均證明抗生素骨水泥（antibiotic-loaded cement，ALC）可局部預(yù)防和治療感染。抗生素骨水泥在臨床的治療和預(yù)防及實驗研究方面都倍受關(guān)注，本文就此做一扼要綜述。

1 關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染的特點

關(guān)節(jié)置換引起的人工關(guān)節(jié)深部感染與一般感染不同，細菌極易在金屬假體和骨水泥表面粘附定植。由于缺乏血供，該處細菌可避開機體的免疫系統(tǒng)而繁殖，且假體植入后人體的免疫應(yīng)答在假體表面形成一種菌膜 （bacterial biofilm）的黏液保護層，此保護層為免疫耐受區(qū)域，一旦細菌到達假體表面，即粘附在上面，這個過程主要受細菌表面物理化學性質(zhì)、假體粗糙度和電極性等調(diào)控。金屬表面粗糙度明顯影響細菌的粘附力，金黃色葡萄球菌主要對光滑界面有較強的粘附力，而凝固酶陰性葡萄球菌則對所有界面均有較強的粘附力。此生物膜中的細菌受聚多糖一蛋白質(zhì)復合物保護，抗生素較難滲透，且附著的細菌生長緩慢，生理性能發(fā)生改變，導致對抗生素耐藥的產(chǎn)生。如果要殺滅有生物被膜包裹的細菌，一般安全劑量的抗生素不能完成，抗生素的濃度必須是通常劑量的10～100倍。因此，全身應(yīng)用抗生素治療人工關(guān)節(jié)細菌感染常是無效的[3]。

2 抗生素骨水泥基礎(chǔ)研究

2.1 抗生素選擇 控制關(guān)節(jié)局部的感染，首要問題是選擇合理的抗生素。理想的抗生素應(yīng)該盡可能符合下列要求[4]：抗菌譜廣，安全性可靠，具有熱穩(wěn)定性、水溶性及低過敏性等。目前常用的加入骨水泥的抗生素有慶大霉素，妥布霉素，萬古霉素等?？紤]到關(guān)節(jié)局部用藥的高濃度性，以及骨水泥和單體發(fā)生化學反應(yīng)過程中的產(chǎn)熱對抗生素可能產(chǎn)生的影響等特殊性，目前尚無一種抗生素能完全滿足上述要求。慶大霉素，妥布霉素因抗菌譜廣、耐熱穩(wěn)定性好、吸收迅速最早應(yīng)用，但近年來由于其耐藥菌的增多，人們開始嘗試其他的抗生素如萬古霉素。為了彌補一種抗生素的上述不足，把兩種具有互補性的抗生素同時和骨水泥混合，聯(lián)合使用萬古霉素和另一個氨基甙類抗生素產(chǎn)生的抗菌譜可以覆蓋目前常見的細菌[5]。實驗證明萬古霉素骨水泥中添加另一種抗生素（例如妥布霉素，亞胺培南）可以增加總的釋放量[6]。對于真菌感染，通常選擇100～150 mg的兩性霉素B與其它抗生素混合加入到40 g骨水泥中[7]。

2.2 加入抗生素的劑量 抗生素從骨水泥中穩(wěn)定、持續(xù)地洗提是抗生素骨水泥有效的前提?？股氐南刺崾芄撬嗟钠贩N、制備、表面性質(zhì)、多孔性以及抗生素的品種、數(shù)量的影響?？股貜墓撬嘀嗅尫攀且粋€表面彌散的過程?？股刂饕獜墓撬嗾嘉黄鞯谋砻妗⒘芽p以及空隙釋放。一般來說，抗生素骨水泥中的抗生素含量越多，釋放越多。這一方面是因為抗生素絕對濃度的增加導致的必然結(jié)果，如Drognitz等[8]認為骨水泥中抗生素的釋放可能是通過濃度梯度的彌散作用，釋放濃度隨時間逐漸降低，故抗生素的含量越高，抗生素越容易釋放。載藥骨水泥局部釋放抗生素的濃度遠遠超過靜脈或口服抗生素時在血中濃度，證實了其全身的安全性[9]。

添加液體抗生素會顯著減低骨水泥的強度，而添加少量的粉劑抗生素不會顯著的影響骨水泥的強度[10]。每包骨水泥中添加>4.5 g的抗生素顯著減弱骨水泥的強度，不適于假體的固定。當抗生素骨水泥用于固定假體時，添加的抗生素通常為1～2 g/40 g，避免影響骨水泥的強度[11]?？股毓撬嘣谥委煾腥緯r合適的高劑量沒有確定。有文獻介紹40 g骨水泥中添加抗生素10～12 g仍可完成骨水泥的聚合[12]。每40 g骨水泥中加入至少3.6 g妥布霉素粉劑和1 g萬古霉素，是有效釋放動力學以及在局部持續(xù)釋放有治療作用的抗生素濃度所必需的[13]。有人向每40 g骨水泥中加入8 g抗生素，是骨水泥能聚合的極限[14]，還有學者報道每40 g骨水泥中加入10～12 g抗生素后仍可聚合成團[15]。但在臨床中發(fā)現(xiàn)當每40 g骨水泥中加入的抗生素到8 g后，骨水泥的粘度明顯下降，呈砂粒狀，難以成團，很難制作成穩(wěn)定牢固的占位器[16]。為此，制作抗生素骨水泥占位器時，每40 g骨水泥中加入6 g萬古霉素，并且骨水泥在4℃冰箱中預(yù)先保存24 h以延長骨水泥的凝固時間，使用時先將抗生素粉劑與骨水泥粉劑預(yù)先混合均勻，然后加入骨水泥單體，迅速攪拌，均順利成團[17]。

2.3 抗生素的釋放 不同的骨水泥有不同的洗脫特點，從Palacos骨水泥中浸出抗生素比從Simplex-P和Sulfix骨水泥中浸出有更高的浸出濃度和更長的浸出周期[18]。不同的抗生素在同一骨水泥中也有不同的洗脫特點，妥布霉素的洗脫濃度高于萬古霉素，但妥布霉素的洗脫速度比萬古霉素更快[19]。

文獻報道，抗生素骨水泥在前24 h的大量釋放為吸附在骨水泥珠鏈表面的抗生素溶解于介質(zhì)中引起的，而此后的持續(xù)低濃度釋放為骨水泥內(nèi)部的抗菌素不斷擴散引起的[20]。附加的填充劑如葡聚糖可增加水泥的多孔性，更顯著的增加洗脫率[21]?；旌细邉┝康目股禺a(chǎn)生大量的水泥孔隙，至少在4周內(nèi)增加抗生素的洗脫率[22]。

3 抗生素骨水泥在關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染預(yù)防中的應(yīng)用

預(yù)防性應(yīng)用抗生素骨水泥已經(jīng)證明是安全有效的預(yù)防感染的方法[23]。目前多數(shù)研究認為抗生素骨水泥可應(yīng)用于具有高人工關(guān)節(jié)感染風險的初次關(guān)節(jié)置換術(shù)病例和感染翻修術(shù)病例。Smabrekke等[24]研究31 745例關(guān)節(jié)置換術(shù)病例，發(fā)現(xiàn)手術(shù)時間>150 min與人工關(guān)節(jié)感染密切相關(guān)。翻修術(shù)不僅手術(shù)時間長，而且本身翻修原因也可能是感染，因此術(shù)后人工關(guān)節(jié)感染率較高。Blom等[25]分析931例初次全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和69例翻修術(shù)病例，發(fā)現(xiàn)術(shù)后人工關(guān)節(jié)深部感染率分別為1%和5.8%。世界最著名的瑞典關(guān)節(jié)注冊中心到2003年注冊了215 000例THR。完美的分析了患者的年齡、導致關(guān)節(jié)置換的疾病、假體的類型，表明應(yīng)用抗生素骨水泥顯著降低了患者翻修的風險[26]。

目前，F(xiàn)DA批準了5個載抗生素骨水泥產(chǎn)品。SimplexP，含 1 g妥布霉素 （Stryker Howmedica Osteonics，Mahwah，NJ）；Palacos G，含0.85 g慶大霉素（Biomet，Inc.Warsaw，IN）；SmartSetGHV 與 MHV， 含 1 g慶 大 霉 素 （DePuy Orthopaedics，Inc.Warsaw，IN）是4個批準的載抗生素骨水泥，用于在最初的感染清除后第二階段的治療。Prostalac假體（DePuy Orthopaedics，Inc.）也是批準的載抗生素骨水泥，在40 g水泥粉中含有1 g萬古霉素和3.6 g妥布霉素。

4 抗生素骨水泥在關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染治療中的應(yīng)用

雖然抗生素骨水泥治療人工關(guān)節(jié)感染的應(yīng)用價值目前還存在爭議，但抗生素骨水泥應(yīng)用于具有人工關(guān)節(jié)感染高風險的初次關(guān)節(jié)置換術(shù)和感染翻修術(shù)病例已獲得認可。目前認為，Ⅱ期翻修術(shù)使用抗生素骨水泥間隔物是治療關(guān)節(jié)置換術(shù)后慢性感染的標準方法[27]。未使用抗生素骨水泥間隔物的Ⅱ期翻修術(shù)會造成關(guān)節(jié)周圍軟組織攣縮、關(guān)節(jié)不穩(wěn)，影響患者術(shù)后活動度。關(guān)節(jié)周圍纖維化和軟組織平衡的丟失，再次植入假體時困難較大。

對于抗生素骨水泥間隔物的形狀和功能方面，仍然存在爭議[28]。間隔物可以是商品成品，也可以術(shù)中制作；可以完全是骨水泥，或骨水泥全涂層或抗生素骨水泥部分涂層的金屬假體。ALC珠鏈，由于其相關(guān)的瘢痕生成后容易導致在二次手術(shù)中難以移除，近來已經(jīng)很少使用[29]。

全髖全膝Ⅱ期翻修術(shù)中抗生素骨水泥問隔物基本上分為二型：非關(guān)節(jié)型（靜態(tài)型）和關(guān)節(jié)型（活動型）。非關(guān)節(jié)型間隔物可保持局部高濃度的抗生素，同時保留關(guān)節(jié)間隙。但致股四頭肌或外展肌攣縮，瘢痕組織影響術(shù)后活動度和骨量丟失。關(guān)節(jié)型間隔物可允許更大范圍的關(guān)節(jié)活動，改善關(guān)節(jié)功能，減少瘢痕組織形成，有利于Ⅱ期翻修術(shù)中暴露。盡管關(guān)節(jié)型和非關(guān)節(jié)型間隔物的差異存在爭議，但塑形、匹配良好的關(guān)節(jié)型間隔物在恢復軟組織張力、增加關(guān)節(jié)活動度方面，結(jié)果明顯優(yōu)于非關(guān)節(jié)型間隔物。

4.1 靜止型/非關(guān)節(jié)型填充物 靜止型或單純堵塞型填充物能夠閉合死腔。使用該方法使術(shù)者在重新進行植入物放置時，解剖較為簡單，并能夠根據(jù)敏感性選擇合適的抗生素進行給藥。通常，將20 g骨水泥和2～3 g的抗生素粉末混合，能夠為缺損處提供足夠的抗生素劑量。該方法的缺陷為是使關(guān)節(jié)難以進行生理性活動，但相比活動型填充物，靜止型填充物能夠減少或避免磨屑的產(chǎn)生[30]。

4.2 活動型/關(guān)節(jié)型填充物 該方法使患者能夠在接受假體移除和假體重新置入的間歇，進行一定范圍內(nèi)的關(guān)節(jié)活動。PROSTALAC假體首先由Duncan等[31]開展使用。這一系統(tǒng)仍可以使患者早期下床活動、加速康復性訓練及盡早出院，避免了長期住院和制動相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生[32]。最近一種預(yù)成型的PROSTALAC(帶有固定低劑量抗生素)已經(jīng)投入臨床使用，并且各種大小的預(yù)組合型號也可供選擇，這使術(shù)者能夠自由選擇抗生素的劑量和假體的組件類型。預(yù)組合活動型填充物的缺陷在于其限制了植入物的大小和抗生素的劑量，并且通常術(shù)者只能使用一種抗生素。

在手術(shù)室中進行組裝活動型填充物，能夠提供術(shù)者所需要的抗生素劑量，而且可以在需要抗真菌治療時，在使用抗生素的基礎(chǔ)上，加用抗真菌藥物。目前國內(nèi)已經(jīng)應(yīng)用使用壓模器制成的關(guān)節(jié)型抗生素骨水泥占位器治療人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染，并取得了良好的效果[17]，使用自制壓模器制成的關(guān)節(jié)型抗生素骨水泥占位器在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染的二期翻修治療中，具有制作簡單，重復性好，感染控制率高，保留關(guān)節(jié)功能好，患者滿意率高等優(yōu)點。

4.3 臨床效果 在治療期間使用ALC作為填充物以局部給予抗生素的方法目前已經(jīng)廣泛得到開展，某些研究顯示，使用該方法完全清除感染的成功率可近95%[33]。較其他系統(tǒng)給藥的方法，該方法能夠使局部抗生素濃度提高近200倍，并且能使壞死組織在潛在的關(guān)節(jié)間隙和軟組織攣縮處聚集[34]。該方法能夠在未出現(xiàn)明顯系統(tǒng)性不良反應(yīng)的情況下，使抗生素的劑量接近20 g/40 g骨水泥[35]。

4.4 并發(fā)癥

4.4.1 植入物和假體周圍骨折 由術(shù)者在術(shù)中制作的填充物可能會增加骨折的風險，特別是活動型填充物，因為活動型填充物中骨水泥往往不均勻且混合程度不一致。隨著抗生素使用劑量的增大，骨折的風險也隨之增加。當股骨組件和患者的股骨不相吻合時，可能會導致假體沉降或植入物的骨折。因此，術(shù)者應(yīng)避免在使用骨水泥時，對活動型骨水泥填充物造成不良影響，以免出現(xiàn)骨存量的損失，導致近端股骨或假體的骨折[36]。

4.4.2 植入物不穩(wěn)定 這一并發(fā)癥通常發(fā)生于使用髖、膝關(guān)節(jié)填充物時，可以發(fā)生脫位，處理可以限制活動或采用支具固定。

4.4.3 抗生素毒性 這一并發(fā)癥較為少見，通常當術(shù)者在制作活動型填充物時，使用了較高劑量的抗生素后發(fā)生[37]。腎功能衰竭可能加重抗生素的毒性。因此，對于腎衰竭患者，腎功能和抗生素水平的檢測尤為重要，當出現(xiàn)抗生素毒性時，應(yīng)考慮移除植入物。

5 抗生素骨水泥應(yīng)用的潛在缺點

5.1 容易促進細菌生物膜的形成 抗生素骨水泥由于具有特有的局部釋放特性，近年來越來越多地應(yīng)用于人工關(guān)節(jié)感染預(yù)防和治療中。體外研究表明，骨水泥本身也易受細菌定植，將各種生物材料與凝固酶陰性金黃色葡萄球菌一起培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨水泥表面的細菌數(shù)是不銹鋼材料的15倍，是高密度聚乙烯材料的4倍[38]。有研究顯示，抗生素骨水泥表面也有生物膜形成，因此只能減少而并不能徹底消除生物膜的產(chǎn)生[39]。

5.2 不良反應(yīng) 盡管證明全身毒性反應(yīng)的證據(jù)并不多，但還是發(fā)現(xiàn)了過敏反應(yīng)的案例。Riehtel等[40]報道1例因植入慶大霉素骨水泥的患者發(fā)生Ⅳ型超敏反應(yīng)。同時，關(guān)于局部毒性反應(yīng)的可能性也應(yīng)該引起作者的注意，目前尚無低劑量抗生素系統(tǒng)毒性反應(yīng)的報道，但有試驗研究表明局部高濃度抗生素具有細胞毒性，主要對成骨細胞和破骨細胞的功能產(chǎn)生影響[41]。然而抗生素不同，其毒性反應(yīng)也不盡相同。

5.3 耐藥性產(chǎn)生 骨水泥中長期低劑量抗生素的無效釋放可導致細菌在抗生素中長期浸泡，易產(chǎn)生耐藥菌株。有研究發(fā)現(xiàn)，因無菌性壞死而行初次關(guān)節(jié)置換術(shù)患者采用慶大霉素骨水泥行假體固定一段時間后，假體周圍細菌培養(yǎng)顯示有大量耐藥菌株，藥敏試驗顯示最小抑菌濃度>512 g/ml，最小殺菌濃度>1024 g/ml[42]。細菌耐藥的確切機制尚不清楚，可能是因為細菌位于生物膜中受聚多糖一蛋白質(zhì)復合物包繞，使抗生素不易滲透，同時假體材料疏水性、金屬靜電相互作用及表面粗糙度改變了細菌的生理結(jié)構(gòu)，最終導致耐藥的發(fā)生。

6 展 望

抗感染療法和根治感染的需要促使了ALC的問世。但是，使用聚甲基丙烯酸甲酯作為釋放抗生素的標準材料，目前已經(jīng)出現(xiàn)了很多問題，如其容易促進細菌生物膜的形成[38，39]。因此，很多能夠生物降解的材料被認為是聚甲基丙烯酸甲酯較好的替代材料，包括蛋白基質(zhì)材料（膠原、纖維蛋白、凝血酶,血凝塊)、骨移植物、骨移植替代物和增量劑（羥基磷灰石，b-磷酸三鈣，硫酸鈣，生物玻璃）和合成高分子。但是限于目前臨床資料較少，使用這些材料仍然只能用于試驗研究，如用于臨床，可能會限制抗生素的使用量[43]。

現(xiàn)在人們開始尋找在抗生素骨水泥中加入能夠增加孔隙率的添加劑，以期達到最終增加抗生素釋放的目的，并已經(jīng)取得了一定的成果。如Vitro等[44]的研究證實，在骨水泥中加入乳糖，可以大幅度增加慶大霉素的釋放濃度，能夠達到市售抗生素骨水泥釋放慶大霉素濃度的4倍以上。在Mclaren等[45]的實驗中，使用了sucrose、xylitoI、lythritol三種可溶性微粒子添加劑，證實了可溶性微粒子能增加骨水泥的滲透性及最終的釋放率，并且微粒子的可溶性高低和孔隙率的形成以及釋放率無關(guān)。

除了在抗生素骨水泥中加入添加劑外，人們還發(fā)現(xiàn)了一些其他可能增加抗生素釋放的方法。如yan等[46]的研究結(jié)果表明：連續(xù)低頻超聲體外條件下10%100 mW/cm超聲組和10%300 mW/cm超聲組在浸泡24 h后的藥物釋放分別較10%對照組增加71.77%、73.62%，5%100 mW/cm超聲組和5%300 mW/cm超聲組分別較 5%對照組增加 13.03%、23.78%。超聲強度和藥物載荷均顯著增加骨水泥中萬古霉素的釋放。體內(nèi)條件下超聲組藥物釋放量在術(shù)后1、5 d分別較對照組高148.18%、82.39%。

綜上所述可見，隨著抗生素工業(yè)的發(fā)展，為應(yīng)對致病菌譜變化和致病菌敏感性、耐藥性，更多的抗生素將被加入骨水泥中?？股毓撬鄬τ陬A(yù)防和治療關(guān)節(jié)置換術(shù)后人工關(guān)節(jié)深部感染將起到重要的作用，抗生素骨水泥在預(yù)防和治療骨科感染的效果已獲得動物實驗和臨床資料的支持，其作用機制也日益明確。但其在各種情況下的有效性及機體、骨水泥、抗生素三者間的相互影響仍需進一步明確。這一用法的安全性已得到證實，局部使用抗生素骨水泥產(chǎn)生的不良反應(yīng)明顯低于全身使用抗生素。

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