卡莫氟節(jié)拍化療治療晚期肝癌

陳方國(guó)，杜遵民，劉 鑫，楊莉莉，王 超，賈海鵬，賈 麗

原發(fā)性肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤病死率的第2位。合并失代償性肝硬化、易發(fā)生肝內(nèi)血管侵犯導(dǎo)致肝內(nèi)播散和切除后復(fù)發(fā)或再發(fā)率高是影響現(xiàn)有各種治療手段對(duì)肝癌療效的主要因素，而現(xiàn)有的各種臨床治療手段都不足以從根本上解決上述三個(gè)問(wèn)題。節(jié)拍化療（metronomic chemotherapy）具有抑制腫瘤新生血管的形成、防止腫瘤復(fù)發(fā)的作用[1]。為此，筆者于2008-05～2010-01采用卡莫氟節(jié)拍化療方案治療20例晚期肝癌，以探討晚期肝癌患者的生活質(zhì)量得到改善和/或生存時(shí)間延長(zhǎng)，獲得針對(duì)原發(fā)性肝癌的新的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 晚期肝癌患者20例（均經(jīng)組織學(xué)或臨床影像及檢驗(yàn)學(xué)檢查確診）；年齡40～65歲，中位年齡48歲。終末期肝病模型 （Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評(píng)分≥30分，聯(lián)合分期計(jì)分（clinic integrated staging score，CIS score）≥3分。肝細(xì)胞肝癌15例，膽管細(xì)胞癌4例，混合型癌1例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例，肺轉(zhuǎn)移9例，骨轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移16例，腦轉(zhuǎn)移2例，其中病變侵及3個(gè)以上器官者14例，2個(gè)器官者5例，1個(gè)器官者1例。

1.2 治療方案 卡莫氟采用節(jié)拍（50 mg，3次/d），連續(xù)口服至生命終止，截止時(shí)間2010-01。治療期間每周定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、B超、CT和AFP等，并評(píng)價(jià)療效及生存期。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 臨床觀察指標(biāo)：觀察治療前后疼痛程度、食量、體重及Karnofsky評(píng)分的變化。疼痛分為加重、無(wú)變化、減輕;疼痛評(píng)分測(cè)量采用0～10數(shù)字疼痛量表（NRS-10），疼痛程度變化≥1/2時(shí)，記為加重或減輕，變化在1/2之內(nèi)記為無(wú)變化。Karnofsky評(píng)分增加≥10分為提高，減少≥10分為下降，增加或下降<10分為穩(wěn)定。

1.4 毒性反應(yīng)評(píng)價(jià) 按WHO關(guān)于急性與亞急性毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 生存期 20例均病死，生存期最短1個(gè)月，最長(zhǎng)11個(gè)月，中位生存期5.2個(gè)月。

2.2 生存治療期間體重與進(jìn)食量的變化 治療后患者食量增加 50～100 g/d，平均 70 g；體重增加 400～2 500 g，平均增加1 100 g。

2.3 生存治療期間生活質(zhì)量評(píng)分 治療前后Karnofsky評(píng)分無(wú)明顯變化。

2.4 生存治療期間肝區(qū)疼痛變化 肝區(qū)疼痛治療后減輕12例，無(wú)變化6例，加重2例。

2.5 治療期間不良反應(yīng) 全組患者不良反應(yīng)較輕，均可耐受。主要Ⅰ度消化道反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥及支持治療均恢復(fù)，不影響治療，無(wú)治療性死亡患者。

3 討 論

惡性實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成，血管生成可為腫瘤細(xì)胞的增殖提供營(yíng)養(yǎng)和代謝的通路，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，加快病情的惡化，故腫瘤血管生成現(xiàn)己成為熱門(mén)的研究領(lǐng)域[2]。抗血管生成治療正在成為腫瘤防治的重要途徑，血管形成抑制劑作為一種潛在的控制轉(zhuǎn)移的抗腫瘤藥物已取得了重要進(jìn)展。這種藥物與傳統(tǒng)的化療藥比較，有以下幾個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)：①基本無(wú)不良反應(yīng)：抗血管生成藥物的最終作用靶點(diǎn)是增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有特異選擇性，對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有殺傷作用，而傳統(tǒng)的化療藥對(duì)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞均殺滅，沒(méi)有選擇性，因而不良反應(yīng)大；②不會(huì)產(chǎn)生耐藥：抗血管生成藥物所作用的內(nèi)皮細(xì)胞具有遺傳穩(wěn)定性，因而不易產(chǎn)生耐藥，而傳統(tǒng)抗癌藥所殺滅的癌細(xì)胞是快速增殖的細(xì)胞，遺傳上不穩(wěn)定，易突變，容易產(chǎn)生耐藥，這也是臨床化療效果不理想的重要原因之一；③從根本上遏制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移：血管生成抑制劑不僅使腫瘤得不到營(yíng)養(yǎng)，達(dá)到“餓死”腫瘤的目的，而且切斷了腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑，可有效抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3，4]。節(jié)拍性化療具有抗腫瘤血管生成作用，它是一種持續(xù)、小劑量、高頻率使用細(xì)胞毒性藥物、中間無(wú)間斷的化學(xué)治療方式。目前在前列腺癌、乳腺癌等動(dòng)物模型及乳腺癌臨床實(shí)驗(yàn)中，節(jié)拍性化療已顯出優(yōu)于傳統(tǒng)最大耐受劑量化療（MTD）的療效[5，6]。 Kerbel等[7]研究證明節(jié)拍性化療是通過(guò)靶向腫瘤血管內(nèi)皮，或殺滅循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（CEPs）抑制血管生成，從而起到抗腫瘤效應(yīng)。與傳統(tǒng)的高劑量沖擊式化療相比，節(jié)拍性化療一方面具有腫瘤細(xì)胞毒性作用，還可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，殺滅循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞，抑制血管生成，且不良反應(yīng)輕微，故Browder等[8]又稱之為“抗血管生成化療”。

晚期肝癌患者的預(yù)后目前多采用聯(lián)合分期記分（clinic integrated staging score，CIS score）或終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評(píng)分來(lái)判定。CIS 評(píng)分產(chǎn)生于病例3個(gè)協(xié)變量的線性記分 （0/1/2）。AFP≤400 μg/L和>400 μg/L分別為0和1；TNM分期≤Ⅲ、Ⅳa和Ⅳb分別賦值為 0、1、2；Child-Pugh 分級(jí) A、B 和 C 分別賦值為 0、1、2。相加3個(gè)變量值得到一個(gè)0～5分的存曲線交叉。文獻(xiàn)報(bào)道CIS2～5分患者的中位生存期分別為 9.0、2.3、2.1和 0.6個(gè)月，差異顯著（P=0.001)。CIS0～1分患者的中位生存期相似，差異不顯著（P=0.617）[9]。 終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評(píng)分是目前國(guó)際上廣泛用于評(píng)價(jià)肝病的預(yù)測(cè)模型之一。MELD取值：R=9.6×loge肌酐（μmol/L）+3.8×loge 膽紅素（μmol/L）+11.2×loge（INR）+6.4×病因（膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因的肝硬化為1），結(jié)果取整數(shù)。結(jié)論是：MELD分值<9分者其3個(gè)月的死亡風(fēng)險(xiǎn)為 4%，10～19分者為 27%，20～29分者為 76%，30～39分者為83%，≥40分者為100%[10]。

卡莫氟（HCFU）是氟尿嘧啶的衍生物，為一潛效型化合物，進(jìn)入人體后逐漸分解釋放出5-Fu而起作用，主要作用于腫瘤細(xì)胞S期，抑制放療后腫瘤細(xì)胞的加速再增殖等。本試驗(yàn)選擇的20例不論是根據(jù)MELD評(píng)分，還是CIS評(píng)分，預(yù)期中位生存期均<3個(gè)月；經(jīng)過(guò)卡莫氟節(jié)拍化療后雖然患者沒(méi)有取得CR、PR或者SD，但總體情況來(lái)看，疼痛評(píng)分及飲食、體重均有所改善，特別是獲得了5.2個(gè)月的中位生存期，令人欣喜。據(jù)此，筆者初步認(rèn)為，卡莫氟節(jié)拍化療對(duì)改善晚期肝癌患者的生活質(zhì)量及生存期有一定的效果，可能為今后肝癌的臨床治療提供新的臨床思路。

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