進(jìn)展期胃癌新輔助放化療的研究進(jìn)展

藺曉婷 綜述 劉風(fēng)鈴 審校

胃癌是我國較常見的惡性腫瘤，惡性程度高，侵襲力強(qiáng)，生存率低，手術(shù)切除(R0切除)被認(rèn)為是其目前最主要、最有效的治療方法。但由于腫瘤生物學(xué)行為特征，進(jìn)展期胃癌即便是行根治性切除手術(shù)，局部復(fù)發(fā)率也達(dá)50%以上［1］，術(shù)后5年生存率僅在10% ～49%之間［2］，單純手術(shù)治療的效果較差。為了進(jìn)一步提高進(jìn)展期胃癌的治療效果，目前多采用外科手術(shù)、化療、放療為主的綜合治療模式。已有多項臨床研究證實，術(shù)前輔助性放化療可提高根治性切除率，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長生存期。

1 術(shù)前輔助化療

新輔助化療是指在惡性腫瘤局部治療、手術(shù)或放療前給予的全身或局部化療，也稱術(shù)前化療。術(shù)前新輔助治療較術(shù)后輔助治療在理論上存在以下優(yōu)勢:①術(shù)前輔助性化療可以使胃癌病灶縮小或消失，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)玻璃樣變及纖維化［3，4］;②可以達(dá)到降期目的以提高胃癌R0切除率［5］;③有利于評估胃癌對化療的反應(yīng)，避免術(shù)后選擇無效的抗癌藥［6］;④防止術(shù)后腫瘤血供、淋巴引流改變影響化療效果，防止切除原發(fā)腫瘤刺激剩余腫瘤生長;⑤減少術(shù)中播散可能性，降低腫瘤細(xì)胞活性;⑥消除潛在的微轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的可能。于是大量臨床工作者積極探索有效的進(jìn)展期胃癌術(shù)前輔助性化療方案，以達(dá)到根治的目的，延長生存期、提高生存質(zhì)量。

從單一藥物到多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，新輔助化療方案在不斷發(fā)展。目前，新輔助化療方案基本上是按胃癌根治術(shù)后輔助治療進(jìn)行。

2005年，ASCO提出MAGIC(MRC Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy trial)方案［7］。該方案是全球第1個設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、隨機(jī)的胃癌新輔助化療Ⅲ期臨床實驗，方案設(shè)計為將患者隨機(jī)分為2個組，1組250例按ECF(表阿霉素、順鉑和5-FU)方案進(jìn)行術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療，2組253例單用手術(shù)治療。結(jié)果顯示，1組術(shù)后病理分期明顯低于2組，淋巴結(jié)陽性率也低于2組;R0切除率1組79%，2組69%;5年生存率1組36%，2組23%;總生存率1組為23個月，2組為18個月(P=0.009)。證實了新輔助化療在胃癌治療中的重要作用。

REAL-2(capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer)是一項來自英國的Ⅲ期試驗［8］，評估了ECF方案中可否用奧沙利鉑替代順鉑，卡培他濱替代5-FU。共入組1 002例晚期胃食管癌患者，隨機(jī)分為4組，分別應(yīng)用以下4個方案:ECF、ECX(表柔比星50 mg/m2，第1 天;順鉑60 mg/m2，第1天;q3w，卡培他濱625 mg/m2，2次/天，全程持續(xù)服用)、EOF(表柔比星50 mg/m2，第1天;奧沙利鉑130 mg/m2，第1天;q3w，5-FU每天200 mg/m2，全程持續(xù)靜脈泵入)和EOX(表柔比星50 mg/m2，第1天;奧沙利鉑130 mg/m2，第1天;q3w，卡培他濱625 mg/m2，2次/天，全程持續(xù)服用)。結(jié)果證實卡培他濱和奧沙利鉑的1年生存率與5-FU和順鉑相近。對于意向治療(intent-to-treat，ITT)人群亞組分析中，EOX 組(46.8%)在中位生存率或1年生存率方面均較高于ECF組(37.7%)。因此卡培他濱及奧沙利鉑有可能成為新輔助化療方案的新選擇。

近期，有日本學(xué)者評估了替吉奧聯(lián)合順鉑用于新輔助化療的可行性與療效［9］，研究發(fā)現(xiàn)該方案用于93例患者的治療，結(jié)果中位生存期為41.9月，治療總反應(yīng)率為62.5%，3～4級不良事件發(fā)生率＜10%。

2007年ASCO［10］報道了一項包括9個臨床試驗的薈萃分析結(jié)果，入組患者2102例，中位隨訪時間為5.3年，術(shù)前化療組與單純手術(shù)組比較，HR=0.87(P=0.003)，R0切除率分別為67%、62%(P=0.03)，5年生存率提高4%。這些臨床研究結(jié)果進(jìn)一步證實了術(shù)前化療可改善進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，大量的分子靶向藥物不斷涌現(xiàn)。2009年，ASCO會議公布了曲妥珠單抗用于晚期胃癌的多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究。研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗聯(lián)合化療，療效優(yōu)于單純化療。同時值得關(guān)注的是MAGIC-B三期臨床試驗。該試驗將以MAGIC試驗為基礎(chǔ)，以ECX(表阿霉素，順鉑，卡培他濱)方案聯(lián)合貝伐單抗進(jìn)行圍手術(shù)期治療進(jìn)展期胃癌。這將是化療藥物聯(lián)合分子靶向藥物術(shù)前治療進(jìn)展期胃癌的首個大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗。

2 術(shù)前輔助放療

進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的病例中，局部區(qū)域復(fù)發(fā)最常見，主要為瘤床、吻合口以及區(qū)域淋巴結(jié)(40% ～65%)，其次為腹腔種植轉(zhuǎn)移，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相對較少［11］，這說明對于進(jìn)展期胃癌應(yīng)采用綜合治療，以減少局部復(fù)發(fā)，而應(yīng)用術(shù)前放療提高局控率并減少術(shù)后復(fù)發(fā)是較為理想的方法。實驗證明，胃本身是放射敏感器官，給予放射治療可以誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡［12］。術(shù)前放療的作用機(jī)制:①放療使處于放射敏感時相的胃癌細(xì)胞死亡，使原發(fā)灶縮小，有利于手術(shù)切除;②8.4% ～20.8%的胃癌患者行根治性手術(shù)時，血液中游離癌細(xì)胞數(shù)量顯著增加，姑息手術(shù)時更是高達(dá)36.8% ～56%，術(shù)前放療可以降低處于放射低敏感時相的胃癌細(xì)胞增殖能力，減少術(shù)中血行轉(zhuǎn)移和種植;③術(shù)前放療可以使腫瘤周圍正常組織的血管和淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞增生，造成管腔不平或者狹窄，使血液流動滯緩，減少術(shù)中擠壓造成的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液。

相比于其他實體瘤，胃部腫瘤的照射體積較大，照射野形狀不規(guī)整，器官運(yùn)動幅度較大，并且胃是空腔臟器，與肝臟、腎臟和脊髓等高危組織相鄰，對放射耐受性均較差，常規(guī)的二維放療技術(shù)難以使靶區(qū)獲得理想的劑量分布和保護(hù)鄰近高危器官。近年來，調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)和圖像引導(dǎo)放療等新技術(shù)已應(yīng)用于臨床，與二維放療技術(shù)相比，不僅可使靶區(qū)劑量高度適形，還可避免周圍高危臟器受高劑量照射。隨著放療技術(shù)的不斷更新，胃癌患者定能從IMRT等先進(jìn)放療技術(shù)中得到更多的益處［13］。

1998年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院進(jìn)行了一項針對術(shù)前放療的大樣本Ⅲ期隨機(jī)對照研究［14］，這是目前惟一的一項大宗胃癌術(shù)前放療的隨機(jī)對照研究。370例賁門癌患者被隨機(jī)分為單純手術(shù)組(199例)和術(shù)前放療組(171例)，放療總劑量為40 Gy，分割20次。結(jié)果顯示，術(shù)前放療組手術(shù)切除率達(dá)到89.5%，而單純手術(shù)組僅為79.4%(P＜0.01)，術(shù)后病理T分期中T2期分別為 12.9%和4.5%(P ＜0.01);T4期為 40.3%和51.3%(P＜0.05);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為64.3%和 84.9%(P ＜0.01)，但 2 組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率無差異。2組5年生存率(30.1%vs.20.3%)和10年生存率(19.8%vs.13.3%)差異有顯著性意義。

Skoropad等［15］將152例胃癌患者隨機(jī)分為單純手術(shù)組和術(shù)前放療組，結(jié)果顯示，術(shù)前放療組患者3級胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率＜10.0%，且無血液系統(tǒng)毒性，術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)死亡率也無明顯增加;5、10年生存率術(shù)前放療組分別為39%和32%，單純手術(shù)組分別為30.0%和18.0%，無顯著差異，表明術(shù)前放療耐受性良好，但術(shù)前放療未能明顯提高所有胃癌患者的局部控制率和長期生存率，某些亞組患者可能從中獲益。

目前關(guān)于術(shù)前放療的隨機(jī)對照臨床試驗開展較少，且樣本量較小，結(jié)果也不夠統(tǒng)一，因此Francesco等［16］對以前各個臨床對照研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)前放療較單純手術(shù)治療可明顯降低3年和5年死亡率，且術(shù)前放療安全性良好。

3 術(shù)前同步放化療

目前已有多項臨床研究證實，進(jìn)展期胃癌術(shù)后輔助放化療具有顯著的療效，然而，將同步放化療用于術(shù)前進(jìn)行新輔助治療能否發(fā)揮同樣療效呢?目前直腸癌新輔助放化療的應(yīng)用為我們提供了很好的借鑒。直腸癌新輔助放化療能降低腫瘤分期，提高切除率以及保肛手術(shù)率，顯著降低局部復(fù)發(fā)率。對進(jìn)展期胃癌進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療的研究已在國外廣泛開展。

RTOG9904試驗［17］是以紫杉醇加5-FU聯(lián)合同步放療的二期臨床研究，共納入49例進(jìn)展期胃癌患者，術(shù)前行2個周期的化療，5-Fu(200 mg/m2)第1 ～21 天，LV(20 mg/m2)第 1，7，14，21天，順鉑(20 mg/m2)第1～5天。隨后行45 Gy總劑量(1.8 Gy/d)放療，同時5-Fu(每天300 mg/m2)每周5次，紫杉醇(45 mg/m2)每周1次，共5周。最終可評價患者43例，6例患者因疾病進(jìn)展未接受手術(shù)，50%的患者接受了D2式手術(shù)，R0切除率為77%，病理完全緩解率為26%。

我國周長杰等［18］采用放療聯(lián)合化療同步治療局部晚期胃癌患者18例，常規(guī)分割180 cGy/次，DT4 500 cGy/25次，化療采用CF+PDD方案，即5-Fu 425 mg/(m2·d)+CF 200 mg/(m2·d)，放療前連用5天，同時給予止吐、對癥、營養(yǎng)支持治療。21天為1周期，共3～4周期。結(jié)果顯示，1年生存率55.6%(10/18)，2年生存率27.8%(5/18)。放化療主要毒副作用為食欲下降、乏力、惡心、嘔吐、輕微腹瀉等消化道癥狀，均能耐受。

Ajani等［19］對41例進(jìn)展期胃癌患者先進(jìn)行了術(shù)前新輔助化療，方案為:5-Fu(750 mg/m2)第1，5天，順鉑(20 mg/m2)第1～5天，紫杉醇(200 mg/m2)第1天，然后給予45 Gy總劑量放療(1.8 Gy/d)，同時5-Fu(每天300 mg/m2)每周5次，紫杉醇(45 mg/m2)每周1次同期進(jìn)行化放療。其中20%和15%的患者達(dá)到CR和PR。40例患者最終接受了手術(shù)，所有患者中總R0切除率為78%。

2007年ASCO會議上，Stahl等［20］報道了術(shù)前化療與術(shù)前放化療相對比的三期隨機(jī)對照研究的初步結(jié)果，共入組394例進(jìn)展期胃癌患者，隨機(jī)分為術(shù)前化療組(A組)和術(shù)前放化療組(B組)，A組共接受2.5個療程化療(CDDP 50 mg/m2第1、15、29天靜脈滴注;CF 500 mg/m2和5-FU 2000 mg/m2持續(xù)24 h灌注，每周1次，共6次)，3～4周后手術(shù);B組則先接受2個療程相同方案化療，隨后進(jìn)行3周的放化療(共30 Gy，同時CDDP 50 mg/m2第2、8 天和 VP-16 80 mg/m2第3、4、5 天靜脈滴注)，3 ～4周后手術(shù)。最終2組中可評價病例各60例，A組不良反應(yīng)較低，手術(shù)死亡2例;B組35%患者出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少癥，手術(shù)死亡5例。A、B兩組R0切除率分別為77%和85%，病理完全緩解率分別為2.5%和17.0%(P=0.06)。隨訪結(jié)果顯示，2組中位生存時間分別為21.1個月和32.8個月，3年生存率分別為27%和43%。該試驗是進(jìn)展期胃癌新輔助放化療的第1個三期臨床隨機(jī)對照研究，雖然術(shù)前放化療增加了手術(shù)死亡率，不良反應(yīng)也有所增加，但較術(shù)前化療更能延長進(jìn)展期胃癌患者的生存期。該差異雖尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異水平，仍需進(jìn)一步的改良隨機(jī)研究。

Rivera等［21］得出了相近的結(jié)論，研究納入了23例可手術(shù)切除的進(jìn)展期胃癌患者，術(shù)前接受2個周期的誘導(dǎo)化療(依立替康、順鉑)后，給予45 Gy放療聯(lián)合同期化療(依立替康、順鉑)，放療結(jié)束5～8周后行手術(shù)。病理緩解率為9%，R0切除率為65%，中位生存期為14.5個月，2年生存率為35%。

在最近的一項Ⅲ期臨床研究中，Stahl等［22］在119例局部晚期胃食管結(jié)合部腺癌患者中比較了術(shù)前化療(順鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣)和同步放化療的療效。局部晚期食管下段或胃食管結(jié)合部腺癌患者被隨機(jī)分為2組:化療序貫手術(shù)組(A組)或化療序貫同步放化療序貫手術(shù)組(B組)。B組和A組患者術(shù)后獲得病理學(xué)完全緩解的比例分別為15.6%和2.0%，淋巴結(jié)陰性的比例分別為64.4%和37.7%，B組顯著高于A組，術(shù)前同步放化療后3年生存率由27.7%提高至47.4%。盡管該研究因入組緩慢而提前關(guān)閉，但該研究結(jié)果提示，術(shù)前同步放化療與術(shù)前化療相比存在生存獲益趨勢，雖然這一趨勢未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義。目前術(shù)前同步放化療的臨床意義有待于進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性臨床試驗加以證實。

綜上所述，根治性手術(shù)雖然是目前治療進(jìn)展期胃癌的最主要的方法，但經(jīng)過廣泛的研究證實，單純手術(shù)的療效較差。在圍手術(shù)期綜合治療方案上，雖經(jīng)過多年的研究，仍不能確定標(biāo)準(zhǔn)的方案。術(shù)后輔助放化療已經(jīng)過多中心、隨機(jī)對照研究證實，與單純術(shù)后輔助化療以及單純手術(shù)相比，可顯著提高胃癌患者的生存率。而術(shù)前新輔助放化療已通過多項研究證實，是安全、可行的治療方案，目前的研究提示術(shù)前新輔助放化療可顯著提高R0手術(shù)切除率，減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但能否延長總體生存時間，仍需大樣本的前瞻性研究證實。

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