多西紫杉醇和順鉑聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效

湯志謀 許海富 萬會平

目前肺癌發(fā)病率已上升至惡性腫瘤的第一位，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占75% ～80%［1］。隨著治療技術(shù)的提高和肺癌患者生存期的延長，肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也隨之升高，文獻(xiàn)報道達(dá)30% ～50%，也有高達(dá)70%。單純腦部放療作用有限。放化療同步治療漸受關(guān)注，但化療方案、放化療同步時間仍有爭議。我科自2006年10月～2009年12月，選擇初治、確診為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者40例，采用多西紫杉醇聯(lián)和順鉑方案，在全腦放療至20～30 Gy/10～15次期間同時行放化療，現(xiàn)對其療效、患者生存率、生存質(zhì)量等進(jìn)行分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組患者40例，均為初治，未經(jīng)任何治療，年齡≤70歲，ECOG評分 ≤2分，均經(jīng)病理學(xué)或組織學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌，腦顱CT或 MRI檢查診斷有腦轉(zhuǎn)移，伴或不伴有其他部位轉(zhuǎn)移。預(yù)計生存期≥3個月，骨髓、心、肝、腎等重要器官功能正常，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查正常范圍(白細(xì)胞≥4×109/L，中性粒細(xì)胞 ≥1.5×109/L，血紅蛋白 ≥100 g/L，血清膽紅素≤正常值上限 1.5倍，轉(zhuǎn)氨酶 ≤正常值上限 2.5倍)。“多西紫杉醇+卡鉑”組20例，男性14例，女性6例，平均年齡52歲 (36～70歲 )，鱗癌 13例，腺癌7例;“替尼泊甙+順鉑”組20例，男性 13例，女性 7例，平均年齡50歲 (38～67歲)，鱗癌11例，腺癌9例。兩組一般資料無顯著性差異。兩組中頭痛伴頭暈者20例，有顱神經(jīng)癥狀者 7例，出現(xiàn)肢體癥狀者 5例，出現(xiàn)小腦共濟失調(diào)者7例。所有患者均需簽署知情同意書。

1.2 治療方法

隨機分為2組，A組和B組，每組20例。腦部放療:6 MV直線加速器，腦部病灶≤3個，全腦放療40 Gy/20次后，根據(jù)情況縮野加量14～16 Gy/7～8次;腦部病灶≥3個，全腦放療至40 Gy/20次?；?A組采用“多西紫杉醇+順鉑”方案，多西紫杉醇75 mg/m2、d1，順鉑40 mg/m2、d1 ～2;B 組采用“替尼泊甙 +順鉑”方案，替尼泊甙60 mg/m2，d1～5，順鉑40 mg/m2，d1～2。每21天為1個周期;放化療同步:全腦放療至20～30 Gy/10～15次時同時行化療，配合止吐、脫水、利尿、抗過敏等對癥治療。全腦放療及2個療程的化療結(jié)束后評價近期療效。有效者繼續(xù)采用原方案，無效者改用其他方案，后續(xù)化療為2～4個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者每療程前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，治療前和每2個療程化療后行肺CT、腦CT或MRI、骨ECT、腹部B超或CT檢查，評價近期客觀療效。觀察并記錄腫瘤進(jìn)展時間(TTP)、生存期(ST)、1年生存率和生活質(zhì)量(QOL)。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

療效評定采用1999年RECIST新的實體腫瘤療效評價方法，分別評定顱內(nèi)病灶、顱外病灶的療效和總療效，并記錄。藥物不良反應(yīng)評定采用WHO抗癌藥物不良反應(yīng)5級標(biāo)準(zhǔn)，記錄并處理。生活質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用KPS評分，治療后較治療前評分增加≥10分為生活質(zhì)量提高;治療前后評分變化≤10分為穩(wěn)定;治療后評分減少≥10分為生活質(zhì)量下降。

1.5 隨訪和統(tǒng)計方法

所有患者每月隨訪1次，直至死亡，失訪者按末次隨訪日計算。應(yīng)用SPSS統(tǒng)計學(xué)軟件分析系統(tǒng)，生存分析采用 Kaplain-Meire法，并進(jìn)行 Log-rank時序檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

A組顱內(nèi)病灶客觀有效率為70.0%，顱外病灶客觀有效率為55.0% 。B組顱內(nèi)病灶客觀有效率為65.0%，顱外病灶客觀有效率為40.0%。兩組顱內(nèi)病灶客觀有效率比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);顱外病灶客觀有效率比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1和表2。

表1 兩組顱內(nèi)病灶的療效情況(例，%)

表2 兩組顱外病灶的療效情況(例，%)

2.2 生存情況

隨訪至2010年12月，隨訪率為100%。A組生存期為3～38個月，中位生存期為14個月;B組生存期為4～20個月，中位生存期為9個月，生存曲線見圖1。中位瘤進(jìn)展時間(mTTP)A、B組分別為9.7和6.3個月，兩組比較有顯著性差異(χ2=8.79，P=0.003 ＜0.05);1年生存率 A、B 組分別為65.0%(13/20)和30.0%(6/20)，兩組比較有顯著性差異(χ2=4.912，P=0.02 ＜0.05)。

圖1 兩組患者生存曲線

2.3 生活質(zhì)量

兩組治療前后KPS評分情況，見表3。

表3 兩組治療前后KPS評分情況(例)

2.4 不良反應(yīng)

本組中有95.0%(38/40)的患者治療中出現(xiàn)白細(xì)胞下降，大多為Ⅰ～Ⅱ度，其中Ⅲ+Ⅳ度發(fā)生率為35.0%(14/40)，給予 G-CSF支持、預(yù)防感染處理;67.5%(27/40)患者治療中出現(xiàn)貧血，其中Ⅲ+Ⅳ度發(fā)生率為7.5%(3/40);40.0%(16/40)患者治療中出現(xiàn)血小板減少，其中Ⅲ+Ⅳ度發(fā)生率為7.5%(3/40)。全組患者未曾輸血，胃腸道反應(yīng)、腎毒性、過敏反應(yīng)及脫發(fā)等不良反應(yīng)情況見表4，大多為Ⅰ～Ⅱ度，均可耐受。全組患者放療1～2周左右均給予甘露醇等進(jìn)行脫水治療，其中18例患者治療前顱內(nèi)水腫明顯或出現(xiàn)顱高壓癥狀，治療第1天即開始進(jìn)行脫水治療。有3例患者治療中出現(xiàn)癲癇小發(fā)作，對癥治療后順利完成全腦照射和4個周期化療，KPS評分達(dá)70分。

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況(例)

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移是肺癌治療失敗的重要原因。治療手段有手術(shù)、放療和化療。腦轉(zhuǎn)移癌多為多發(fā)灶，手術(shù)不能，故全腦放療(WBRT)是腦轉(zhuǎn)移癌最常用、有效的姑息治療手段，它能減輕75%患者的顱內(nèi)癥狀，放療至20 Gy后大多患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可得到緩解，生活質(zhì)量改善，并使患者的生存期從1～3個月提高至3～6個月［2］。但肺癌腦轉(zhuǎn)移患者大多原發(fā)灶未控或伴有顱外其他部位轉(zhuǎn)移，單純腦部放療有限，約半數(shù)以上患者最終死于原發(fā)灶未控或顱外轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展［3］。

因此，化療在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的作用漸受到重視。早期多使用較易通過血腦屏障的藥物，如替尼泊甙、司莫司汀等，這些藥物對肺癌本身的療效并不高，結(jié)果并不很滿意。20世紀(jì)90年代后，許多學(xué)者認(rèn)為化療本身對腫瘤的敏感性可能是影響腦轉(zhuǎn)移癌治療效果的重要因素，缺乏有效的化療藥物才是阻礙全身化療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的主要原因［4］。腦內(nèi)尚未被影像學(xué)證實的微小病灶容易被化療藥物殺滅，并能殺滅原發(fā)灶和全身其它部位存在的亞臨床病灶。之后研究證實，血腦屏障(BBB)的完整性至少部分在腦轉(zhuǎn)移的過程中已被破壞，全腦放療等能使BBB不同程度地開放，全腦放療至20～30 Gy時通透性最大，能促進(jìn)抗癌藥物更多地通過BBB，腦轉(zhuǎn)移癌處的BBB開放程度要高于正常腦組織［5，6］。正是由于這一原因，可在全腦放療過程中同時進(jìn)行化療，提高化療藥物在腦腫瘤中的濃度，增強放射治療作用，從而可望提高療效。但如化療時間過早，BBB未能更好開放，到達(dá)腦轉(zhuǎn)移癌處的化療藥物濃度不足;過晚，顱外病灶進(jìn)展。

之后陸續(xù)有少量放化療聯(lián)合或序貫或同步治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移的報道，結(jié)果顯示同步放化療對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效比序貫好?；煼桨阜矫?，紫杉醇類等聯(lián)合鉑類的第三代化療方案，在肺癌化療治療中顯示優(yōu)勢，二聯(lián)有效率達(dá)40% ～60%［1］。而且，紫杉醇類、鉑類等在臨床上與放療同時應(yīng)用顯示出協(xié)同和放射增敏作用，作為放療增敏劑已得到廣泛應(yīng)用［7］。

本研究選擇在放療至20～30 Gy，血腦屏障開放較佳，患者神經(jīng)癥狀好轉(zhuǎn)時同步化療，化療方案選擇既往常用的“替尼泊甙+順鉑”及肺癌第三代化療中的“多西紫杉醇+順鉑”方案比較，探討非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放化療同步治療的較好模式，結(jié)果顯示對腦轉(zhuǎn)移灶控制的有效率兩組未見明顯差異，A組為70.0%，B組為65.0%，提示腦轉(zhuǎn)移灶的治療還是以放療為主;兩組中位生存期分別為14和9個月;中位TTP分別為9.7 和6.3 個月，1 年生存率分別為65.0% 和30.0%，兩組比較有顯著性差異，且兩組治療前后KPS評分比較，差異也有統(tǒng)計學(xué)意義，提示紫杉醇類的第三代化療在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中仍顯示出優(yōu)勢，延長了患者生存期，提高了患者1年生存率，且毒性可耐受，不加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷，安全性好，生存質(zhì)量高，需進(jìn)一步對照研究以探討其療效和毒性。放化療聯(lián)合治療的不良反應(yīng)較重，尤其在骨髓抑制方面，但經(jīng)對癥支持治療后，所有患者均能順利完成治療。非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移放化療聯(lián)合治療還需進(jìn)一步研究。

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