伊立替康加順鉑同步放化療對局部晚期食管癌的療效觀察

楊 華 鄭 勤 朱傳東 徐翰峰 童金龍 鄭聲琴 丁 捷

食管癌是發(fā)生于上皮組織的惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的2%。全世界每年約有22萬人死于食管癌，我國是食管癌的高發(fā)區(qū)，因食管癌死亡者僅次于胃癌居第二位。2/3的食管癌患者臨床確診時，局部病灶已經(jīng)廣泛浸潤或遠處轉(zhuǎn)移，失去手術機會。目前，順鉑加5-Fu是食管癌的標準化治療方案。然而，同時結(jié)合放射治療，氟尿嘧啶會引起嚴重的白細胞減少及放射性食管炎，導致患者不能耐受。我院自2005年2月～2010年7月，對42例局部晚期食管癌患者，采用伊立替康加順鉑同步放化療治療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

42例經(jīng)病理檢查確診為局部晚期食管癌初治患者的一般資料見表1。年齡43～77歲，中位年齡為63歲;腫瘤直徑為1～13 cm，中位直徑為6 cm;KPS評分≥70;無嚴重的心肝腎血管疾病;血常規(guī)及肝腎功能檢查均正常;無放化療禁忌癥。

1.2 化療方法

全部病例均采用順鉑+伊立替康化療:順鉑30 mg/m2，伊立替康65 mg/m2，第1天及第8天，21天重復1次，共化療4個周期。當白細胞計數(shù)＜2×109個/L、中性粒細胞計數(shù) ＜1×109個/L或血小板 ＜0.1×109個/L，則推遲化療。

1.3 放療方法

化療同時行放療，1.8 ～2.0 Gy/次，每周 5 次，直到腫瘤劑量達50.4～61.2 Gy?；颊呷⊙雠P位，在CT模擬定位機下定位，為每位患者設計個性化的放療計劃。所有患者均經(jīng)過三維重建及劑量驗證。放療采用6MV-X射線，照射野包括GTV［大體腫瘤體積(gross tumor volume)，包括原發(fā)腫瘤及可疑淋巴結(jié)］，縱向擴大5 cm，橫向擴大2 cm。臨床靶體積是從GTV沿頭尾軸向擴大2～2.5 cm及軸向擴大0.5 mm。PTV(計劃靶區(qū)，planning treatment volume)全方位擴大5 mm。準直儀邊緣超過PTV以保證95%等劑量線覆蓋PTV。只有當患者出現(xiàn)放射相關性4級不良反應及其他危及生命的情況時，推遲放療。

表1 食管癌患者的一般資料(例，%)

1.4 評價標準

1.4.1 近期療效評價 復查胃鏡，進行病理檢查評估;行CT或者PET掃描以評價局部腫瘤控制情況。

1.4.2 遠期療效評價 放化療結(jié)束后第1、2年內(nèi)每3個月隨訪1次，第3、4、5年內(nèi)每半年隨訪1次，以后每年隨訪1次。根據(jù)隨訪情況計算生存率及疾病控制率等。

1.4.3 不良反應評價 每周準確記錄患者與放療相關的急性不良反應數(shù)據(jù)。急性不良反應根據(jù)RTOG急性毒性評分標準進行。

1.5 統(tǒng)計學分析

應用SPSS10.0軟件處理。生存分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用 Log-rank檢驗。以 P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

患者放療中位劑量為50.4 Gy(50.4 ～61.2 Gy)，2例患者完成了放療全過程?；瘜W周期為1～4個，中位周期為4個，29例患者(69%)接受4個周期的化療，6例患者(14%)接受了3個周期的化療。

2.1 近期療效

治療完成4.5周后，31例患者行胃鏡檢查進行腫瘤病理評估:完全緩解9例，部分緩解且活檢陰性3例，部分緩解且活檢陽性4例，可疑殘留但無切片檢查15例。33例行手術切除腫瘤的患者中，25例重新進行內(nèi)鏡分期，完全緩解和活檢陰性者8例。9例最初不能行手術切除的患者中，7例重新進行了內(nèi)鏡分期，其中完全緩解和活檢陰性者2例。17例患者在治療結(jié)束4.1周后行CT或者PET掃描檢查，結(jié)果顯示病灶很小或者未殘留8例，遠處轉(zhuǎn)移1例，可疑局部殘留6例，可疑局部殘留和遠處轉(zhuǎn)移2例。8例患者在治療結(jié)束1.6個月后行食管切除術，5例行跨胸術式，3例行跨裂孔疝，均成功進行，手術邊緣病理檢查陰性。7例行病理分期檢查，其中1例完全緩解。

2.2 遠期療效

本組隨訪時間為2.7～60.3個月，中位隨訪時間為24.5個月，15例存活，27例死亡。2年總生存率為42%(圖1)。腫瘤原發(fā)部位的復發(fā)主要在局部，23例復發(fā)在原腫瘤區(qū)內(nèi)，1例復發(fā)在原腫瘤區(qū)邊緣。5例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，2例發(fā)生局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。2年無病生存率為9.2%(圖2)。

圖1 總生存率

圖2 無病生存率

2.3 不良反應

治療相關急性不良反應見表2。11例患者因惡心及食管炎引起脫水，4例因腹瀉引起脫水，5例因中性粒細胞減少并發(fā)感染。2例死于治療相關性毒性:1例化療1個周期后死于腸梗阻，1例于放化療結(jié)束1.5個月后死于肺栓塞。1例發(fā)生4級中性粒細胞減少，1例發(fā)生3級中性粒細胞減少。

表2 急性不良反應發(fā)生情況(例，%)

3 討論

對于可切除的，局部晚期食管癌患者最佳的治療方式仍然存在爭議。明確的放化療和食管切除被認為是標準的治療方案。澳大利亞最近進行了的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)新輔助放化療相比單純手術切除2年生存率上有13%的絕對改善［1］。同步放化療是長期生存最好方法［2］。目前，大多數(shù)試驗采用順鉑和 5-Fu［3～8］，但最佳的化療方案和順序仍有待確定。MSKCC第Ⅰ期試驗結(jié)果中位生存時間為25個月，病理完全緩解率為27%(15例中有4例行手術切除)［9］。我們試驗的結(jié)果，與MSKCC報道的有差異(中位生存12.2個月，8例接受手術切除的患者有13%完全緩解率)。這可能是由于我們研究的對象局部晚期食管癌數(shù)量的增加，并且納入腹腔轉(zhuǎn)移的患者。Ct4患者的增多同樣可引起局部控制率低及治療相關死亡增加，并且降低食管癌手術切除率。雖然RTOG 94-05試驗并沒有證明放射治療聯(lián)合順鉑加5-Fu治療患者在局部控制或生存率上的改善［4］，同步放化療引起的次優(yōu)局部控制將引起對局部治療更激烈的爭論。新的放射治療形式包括線性加速器和斷層放療為主的調(diào)強放療，治療體積的有利覆蓋及減少鄰近器官暴露風險(包括肺及心臟)［10，11］。這些方式對于疾病控制及生存來講目前仍處于研究探索階段。

最佳的化學治療方案同步放療仍有待決定。我們回顧性分析，順鉑加伊立替康與順鉑加5-Fu顯示相近的生存率，但順鉑加伊立替康在不影響對局部及遠處的控制的情況下，顯示更小的毒性。順鉑加5-Fu可引起被認為“嚴重的危及生命的”或者是致命性的食管炎，并且對1/3～1/2的患者產(chǎn)生血液影響［3］。然而，由于研究納入規(guī)范的不同，放療區(qū)域的定義變化，支持療法的改進以及毒性研究中的變量定義不同，對這種比較的解釋應謹慎［12，13］。

同步放化療已經(jīng)證實比單純放療有優(yōu)勢［3］，針對同步放化療的臨床療效，安德森癌癥中心的研究者在1996年發(fā)起了第二階段的臨床實驗，采用誘導化療(順鉑，5-Fu以及紫杉醇)隨后進行放化療(順鉑和5-Fu，45Gy標準量)，4 ～6 周后行食管癌切除術［14］。38例患者中37例完成了誘導化療及同步放化療，35例行食管癌切除術。24例患者完全緩解或接近完全(＜10%)緩解。平均隨訪58個月(至少48個月)，5年生存率為39%(51%完全或接近完全緩解)，局部控制率為87%。針對紫杉烷類，在加州大學癌癥中心所做的Ⅱ期試驗采用卡鉑與紫杉醇同步予45～50.4 Gy胸部放療［15］。50例Ⅱ～Ⅳ期患者對這種方案都是可耐受的(3～4級惡心、嘔吐為19%，食管炎為9%)。91%的患者吞咽困難得到改善，無轉(zhuǎn)移患者3年生存率為60%。在一個第二階段Ⅱ期試驗中，卡鉑、5-Fu及紫杉醇三藥合用同時45 Gy胸部放療［16］。盡管病理完全反應為54例中有19例(35%)，該方案94%的患者發(fā)生3級或以上嚴重的不良反應。MSKCC的I期試驗中采用順鉑加伊立替康同步放化療，無治療相關死亡者［9］。

本研究進行了對局部惡性食管癌采用順鉑加伊立替康同步放化療的療效觀察，順鉑加伊立替康同步放療與順鉑加5-Fu同步放化療的療效相近，但毒性更小，可以耐受。

［1］Gebski V，Burmeister B，Smithers BM，et al.Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma:a meta-analysis〔J〕.Lancet Oncol，2007，8:226.

［2］Stahl M，Stuschke M，Lehmann N，et al.Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus〔J〕.J Clin Oncol，2005，23:2310.

［3］Cooper JS，Guo MD，Herskovic A，et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer〔J〕.J Amer Med Assoc，1999，281:1623.

［4］Minsky BD，Pajak TF，Ginsberg RJ，et al.INT 0123(Radiation Therapy Oncology Group 94–05)phaseⅢtrial of combined-modality therapy for esophageal cancer:high-dose versus standard-dose radiation therapy〔J〕.J Clin Oncol，2002，20:1167.

［5］Burmeister BH，Smithers BM，Gebski V，et al.Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for resectable cancer of the oesophagus:a randomized controlled phaseⅢtrial〔J〕.Lancet Oncol，2005，6:659.

［6］Bedenne L，Michel P，Bouche O，et al.Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus:FFCD 9102〔J〕.J Clin Oncol，2007，25:1160.

［7］Urba SG，Orringer MB，Turrisi A，et al.Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma〔J〕.J Clin Oncol，2001，19:305.

［8］Walsh TN，Noonin N，Hollywood D，et al.A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma〔J〕.N Engl J Med，1996，335:462.

［9］Ilson DH，Bains M，Kelsen DP，et al.Phase I trial of escalating-dose irinotecan given weekly with cisplatin and concurrent radiotherapy in locally advanced esophageal cancer〔J〕.J Clin Oncol，2003，21:2926.

［10］Chen YJ，Liu A，Han C，et al.Helical tomotherapy for radiotherapy in esophageal cancer:a preferred plan with better conformal target coverage and more homogeneous dose distribution〔J〕.Med Dosim，2007，32:166.

［11］Chandra A，Guerrero TM，Liu HH，et al.Feasibility of using intensity-modulated radiotherapy to improve lung sparing in treatment planning for distal esophageal cancer〔J〕.Radiother Oncol，2005，77:247.

［12］Song HY，HeeLee D，Seo TS，et al.Retrievable covered nitinol stents:experiences in 108 patients with malignant esophageal strictures〔J〕.J Vasc Interv Radiol，2002，13:285.

［13］Shin JH，Song HY，Kim JH，et al.Comparison of temporary and permanent stent placement with concurrent radiation therapy in patients with esophageal carcinoma〔J〕.J Vasc Interv Radiol，2005，16:67.

［14］Swisher SG，Ajani JA，Komaki R，et al.Long-term outcome of phase II trial evaluating chemotherapy chemoradiotherapy，and surgery for locoregionally advanced esophageal cancer〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，57:120.

［15］Wang H，Ryu J，Gandara D，et al.A phase Ⅱ study of paclitaxel，carboplatin，and radiation with or without surgery for esophageal cancer〔J〕.J Thorac Oncol，2007，2:153.

［16］Jatoi A，Martenson JA，F(xiàn)oster NR，et al.Paclitaxel，carboplatin，5-Fluorouracil，and radiation for locally advanced esophageal cancer.Phase II results of preliminary pharmacologic and molecular efforts to mitigate toxicity and predict outcomes:North Central Cancer Treatment Group(N0044)〔J〕.Am J Clin Oncol，2007，30:507.