左乙拉西坦臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院（301800）劉俊杰

左乙拉西坦（leve-tiracetam，LEV）是一種新型抗癲癇藥物（AED），作為輔助治療或單藥治療均可降低癲癇部分性發(fā)作。1999年本品獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于成人部分性癲癇發(fā)作的輔助治療，2005年其口服片劑和溶液劑獲準(zhǔn)用于4歲及以上兒童青少年癲癇首次發(fā)作的輔助治療。左乙拉西坦于2007年3月在我國(guó)批準(zhǔn)上市。本品具有生物利用度高、藥動(dòng)學(xué)呈線性、蛋白結(jié)合率低、肝臟代謝少、能快速獲得穩(wěn)定血藥濃度和藥物相互作用小等特點(diǎn)，是臨床用藥較安全的藥物?，F(xiàn)就近幾年國(guó)內(nèi)外臨床研究情況進(jìn)行綜述。

1 左乙拉西坦的給藥途徑

LEV口服后很快吸收，且吸收完全（>95%），能很快達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，生物利用度高（近100%），且不受食物影響，蛋白結(jié)合率低（<10%）。66%以原形經(jīng)腎臟排出，24%經(jīng)酶水解乙酰胺基而代謝，與肝臟細(xì)胞色素P450無(wú)關(guān)，也不誘導(dǎo)或抑制肝藥酶活性，故臨床上藥物間相互作用小。LEV的血漿半衰期約為6～8h，療效與劑型無(wú)關(guān)。

2 左乙拉西坦治療癲癇的作用機(jī)制

LEV為吡咯烷衍生物，是一種具有全新抗癲癇機(jī)制的藥物，長(zhǎng)期使用，耐受性和安全性均較好[1]。LEV的作用機(jī)制獨(dú)特，不作用于興奮/抑制性遞質(zhì)或受體，對(duì)神經(jīng)元鈉離子和T型鈣通道亦無(wú)影響。LEV確切的抗癲癇作用機(jī)制尚不完全清楚，可能為：①與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合。LEV與SV2A在腦內(nèi)有很高的親和力，而且與抑制癲癇放電密切相關(guān)[2]。②抑制海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N-型鈣通道。③解除負(fù)性變構(gòu)劑對(duì)GABA能和甘氨酸能神經(jīng)元的抑制，間接增強(qiáng)了中樞抑制作用。④阻斷大腦皮層GABA受體下調(diào)，并將下調(diào)的受體滯留于海馬而增強(qiáng)GABA對(duì)神經(jīng)元回路的抑制作用。⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，LEV不僅能控制杏仁核點(diǎn)燃大鼠驚厥發(fā)作，而且可以顯著持久地縮短點(diǎn)燃后放電時(shí)間。⑥可通過(guò)減少紅藻氨酸-α-氨基羥甲基唑丙酸（AMPA）誘導(dǎo)的電流及降低微興奮性突觸后電流的幅度及頻次而調(diào)節(jié)大腦皮層的AMPA受體[3]。

3 左乙拉西坦治療癲癇特點(diǎn)

3.1 青少年肌陣攣癲癇 一項(xiàng)針對(duì)新診青少年癲癇的左乙拉西坦療效和耐受性評(píng)價(jià)研究[4]中，共納入32例青少年ME患者，20例男性，12例女性，平均發(fā)作年齡13.25歲。服用本品一日1000～2500mg，觀察6～12月。6個(gè)月時(shí)分析顯示，15例患者在服藥期間未出現(xiàn)癲癇癥狀，14例患者發(fā)作次數(shù)減少(緩解程度>50%)；12個(gè)月時(shí)，在后6月未出現(xiàn)癲癇癥狀的患者達(dá)到29例，3例患者發(fā)作次數(shù)減少。無(wú)患者發(fā)生不良反應(yīng)。

3.2 兒童癲癇的部分性發(fā)作 一項(xiàng)左乙拉西坦和卡馬西平單一治療16歲以下兒童癲癇部分性發(fā)作的療效和耐受性比較研究[5]中，共納入86例患者，其中66例患者使用本品，其余使用卡馬西平，在先期治療后，再連續(xù)治療6個(gè)月以上。結(jié)果顯示，左乙拉西坦組43例（73%）患者獲得緩解，卡馬西平組13例（65%）患者獲得緩解。報(bào)告有至少一項(xiàng)的不良反應(yīng)者，卡馬西平和左乙拉西坦組分別為70%和45%（P=0.07），提示左乙拉西坦治療兒童癲癇部分發(fā)作療效與卡馬西平類似，且耐受性良好。

3.3 難治性癲癇的發(fā)作 研究提示，左乙拉西坦作為輔助藥物治療難治性癲癇患兒及成人均有良好的療效和耐受性。Callenbach等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)以左乙拉西坦作為輔助藥物治療兒童、青少年難治性癲癇發(fā)作的多中心標(biāo)簽開(kāi)放性研究中，對(duì)33例年齡在4～16歲接受過(guò)2種及以上AED治療的難治性癲癇發(fā)作者，以本品作為輔助藥物治療26周。本品起始日劑量為10mg/kg，隨后每?jī)芍茉黾?0mg/kg，依照病情最高日劑量可增加至60mg/kg。研究結(jié)果顯示，接受本品治療12周，發(fā)作頻率減少50次以上者為3例（39.4%），而26周后達(dá)到17例（51.5%）。26周后，9例患兒（27.3%）至少4周未有癲癇發(fā)作。左乙拉西坦對(duì)于部分性發(fā)作和原發(fā)性全身性發(fā)作均有效，對(duì)部分性發(fā)作更佳。

3.4 兒童失神癲癇 AlbertoVerrotti等[7]報(bào)道了21例病人，均為典型失神發(fā)作，年齡8.9±0.9歲。單藥使用LEV后觀察6個(gè)月，有11例患兒發(fā)作減少50%以上，9例患兒發(fā)作減少小于50%。在12個(gè)月后，有10例患兒發(fā)作完全控制，2例患兒臨床無(wú)發(fā)作但伴有腦電圖異常，2例患兒在6個(gè)月時(shí)無(wú)改善的發(fā)作次數(shù)有減少。本研究中LEV對(duì)兒童失神癲癇有一定療效。

3.5 癲癇持續(xù)狀態(tài) Haberlandt等[8]報(bào)道了LEV靜脈制劑成功治療2例患者的肌陣攣癲癇持續(xù)狀態(tài)。兩例患者均以肌陣攣為癲癇持續(xù)狀態(tài)的主要表現(xiàn)形式，先后應(yīng)用勞拉西泮、丙戊酸鈉，病情無(wú)改善，加用LEV靜脈制劑后得以控制。該結(jié)果提示，LEV靜脈制劑有可能作為難治性兒童肌陣攣癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選治療藥物。有必要進(jìn)行大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)這一觀察結(jié)果。

4 左乙拉西坦在非抗癲癇領(lǐng)域的應(yīng)用

4.1 頭痛 Krusz[9]最早探討了左乙拉西坦對(duì)頑固性偏頭痛和其他頭痛綜合征的預(yù)防作用，30例曾經(jīng)用過(guò)其他AEDs的頭痛和其他頭痛綜合征的患者入選了本研究。左乙拉西坦起始劑量為0.25g，qd，每周逐漸加量，并根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)決定維持劑量。在3個(gè)月的觀察期內(nèi)，其中的14例患者頭痛發(fā)生頻率下降50%甚至更高，但有8例患者因無(wú)效或因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停用。此外，對(duì)有先兆的偏頭痛患者，左乙拉西坦也顯示出較好的安全性和療效。

4.2 抽動(dòng)癥 新近有關(guān)于評(píng)估應(yīng)用左乙拉西坦治療抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征（tourette syndrome）的報(bào)道[10]，為一項(xiàng)前瞻性的開(kāi)放性研究，入選了29例抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征患者（男性25例，女性4例，平均年齡12歲）。左乙拉西坦治療，0.8～2.0 g，qd，為期3個(gè)月。其中21例（72%）患者的抽動(dòng)嚴(yán)重度評(píng)分獲改善，平均YGTSS抽動(dòng)總評(píng)分從67分降至44分（P<0.01）。

4.3 兒童及青少年孤獨(dú)癥 研究證實(shí)：對(duì)10例白人兒童孤獨(dú)癥患兒，年齡4～10歲，使用LEV治療4周后，有1例在攻擊行為、沖動(dòng)行為、運(yùn)動(dòng)過(guò)度及情緒不穩(wěn)定方面有改善，2例有智力改善表現(xiàn)。

5 不良反應(yīng)

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡、乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開(kāi)始階段。隨著時(shí)間的推移，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度會(huì)隨之降低。左乙拉西坦片不良反應(yīng)沒(méi)有明顯的劑量相關(guān)性。LEV無(wú)肝腎功能損害及骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

6 展望

LEV作為一種新型安全抗癲癇藥物在臨床上已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可和使用。合理應(yīng)用左乙拉西坦，單一用藥或配合其他藥物治療癲癇在臨床上將有廣闊的應(yīng)用前景。