糖化血紅蛋白與糖尿病并發(fā)癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

袁 巖,顧海軍,錢燕寧

(1.江蘇省常州市第一人民醫(yī)院麻醉科,江蘇常州,213003;2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科,江蘇南京,210029)

糖尿病是由多種病因共同作用而引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征,已是嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。因此,加強(qiáng)糖尿病的診斷、監(jiān)控和并發(fā)癥的防治具有非?，F(xiàn)實而重要的臨床意義。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)是一個評估糖代謝狀況的重要檢測指標(biāo)。美國糖尿病協(xié)會(ADA)已將其作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和控制血糖的金標(biāo)準(zhǔn)。本文對HbA1c的基本概念及其與糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性作一綜述。

1 HbA1c作為糖尿病診斷指標(biāo)之一的臨床意義

1997年ADA專家委員會就考慮到HbA1c用于診斷糖尿病會優(yōu)于血糖[1],但由于當(dāng)時HbA1c檢測尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化方法,未推薦用于糖尿病的診斷。2003年ADA專家委員會在修訂空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)及餐后血糖(postprandial blood glucose,PBG)診斷標(biāo)準(zhǔn)時再次提出是否采用HbA1c作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),但當(dāng)時眾多國家尚未開展測定HbA1c工作,HbA1c測定方法亦未標(biāo)準(zhǔn)化,故最終認(rèn)為HbA1c還僅適用作糖尿病治療的監(jiān)控。近年來,隨著HbA1c檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化工作的進(jìn)展,以及HbA1c在糖尿病診斷中的優(yōu)勢(合理性、敏感性、特異性較高以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等),2010年ADA終于在糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中將HbA1c作為新的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一,切點為6.5%[2]。

1.1 監(jiān)控糖尿病病情時,檢測HbA1c指標(biāo)的優(yōu)點

HbA1c由血紅蛋白與糖類(如葡萄糖、6-磷酸葡萄糖或1,6-二磷酸果糖)經(jīng)非酶促反應(yīng)結(jié)合生成;其合成過程緩慢且不可逆,不受血糖濃度暫時波動的影響。它積累并持續(xù)于紅細(xì)胞120天生命期中,合成速度與紅細(xì)胞所處環(huán)境中糖的濃度成正比。因此HbA1c測定值能夠反映測定2～3個月內(nèi)平均血糖水平,其百分點越高表示血糖與血紅蛋白結(jié)合越高,糖尿病病情越重[3]。目前糖尿病的實驗室檢查主要有4方面,分別是葡萄糖水平(血、尿、糖耐量)檢查、胰島素及C肽檢查、HbA1c檢查以及糖尿病相關(guān)抗體檢測。血糖、尿糖及HbA1c都是反映糖尿病血糖控制情況的指標(biāo),血糖和尿糖只能反映即刻或短期的血糖水平,提示患者當(dāng)時的身體狀況,并不能作為評價長期血糖控制程度的指標(biāo)。相比較之下,HbA1c在糖尿病診斷和血糖監(jiān)控方面有較大優(yōu)勢,它不受患者當(dāng)時生理狀況的影響(無論是否處在應(yīng)激狀態(tài)、是否空腹等)。

1.2 HbA1c在糖尿病診斷和鑒別診斷中的作用

HbA1c在糖尿病診斷中的作用已得到了公認(rèn),其在糖尿病的鑒別診斷中也起到特殊作用。在非應(yīng)激狀態(tài)下,根據(jù)血糖或糖耐量實驗(oral glucose tolerance test,OGTT)發(fā)現(xiàn)高血糖時診斷糖尿病或許不難,但在應(yīng)激情況下(如創(chuàng)傷、妊娠、急性心肌梗死、腦血管意外等),應(yīng)激性高血糖也會過高、還可伴有糖尿。此時需要鑒別診斷是短暫的生理反應(yīng)還是糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能受損后的高血糖?正常人生理性應(yīng)激后不會引起持續(xù)性高血糖[4],HbA1c水平不高。即使是無癥狀性糖尿病或糖耐量異常(impaired glucose tolerance,IGT)患者的血糖也會長期增高、導(dǎo)致HbA1c增高。因此,在這樣的情況下HbA1c水平能夠起到鑒別是否糖尿病的作用。

1.3 HbA1c在糖尿病治療和監(jiān)控中的作用

目前,HbA1c已作為糖尿病患者血糖水平監(jiān)控的金標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。FPG和PBG只是當(dāng)時瞬間的血糖水平,不代表被檢測者在某一時間階段內(nèi)的血糖控制情況,HbA1c反映2～3個月血糖的平均水平,它不受偶然一次血糖升高或降低的影響,故可以用HbA1c水平衡量過去一個時間階段內(nèi)血糖控制的水平。

HbA1c可用于預(yù)估糖尿病的臨床治療效果和監(jiān)測糖尿病治療的適應(yīng)性,故其可以作為糖尿病的普查和健康檢查的項目。非糖尿病患者的HbA1c的水平為4%～6%,糖尿病患者如能將HbA1c水平降低至8%以下,糖尿病的并發(fā)癥將大大降低,如果HbA1c>9%,說明患者持續(xù)性高血糖,會發(fā)生糖尿病腎病、動脈硬化、白內(nèi)障等并發(fā)癥,并有可能出現(xiàn)酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥。

2 HbA1c與糖尿病并發(fā)癥的相關(guān)性

早在20世紀(jì),美國1型糖尿病控制及并發(fā)癥實驗(DCCT)[7]和英國2型糖尿病控制與并發(fā)癥關(guān)系研究(UKPDS)[8]表明:良好的血糖控制可以預(yù)防及延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。由于HbA1c是糖尿病患者血糖水平監(jiān)控的金標(biāo)準(zhǔn),因此,HbA1c水平與糖尿病并發(fā)癥有著密切的相關(guān)性。

2.1 HbA1c與血脂

近年來,許多研究者對糖尿病患者的HbA1c與血脂的關(guān)系進(jìn)行了研究。有研究表明[9]:脂代謝異常為2型糖尿病及其并發(fā)癥的原發(fā)性病理生理過程。陳紅濤等[10]分析比較了HbA1c與血脂各項指標(biāo)的相關(guān)性,得出了HbA1c與總膽固醇(total cholesterol,TC)存在正相關(guān),與甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)關(guān)系不明顯的結(jié)論。柳婉瓊等[11]在110例患者中發(fā)現(xiàn):HbA1c與TG、TC呈正相關(guān)。張臘梅等[12]分析比較了2型糖尿病患者的HbA1c達(dá)標(biāo)組與不達(dá)標(biāo)組的血脂濃度,得出了2型糖尿病HbA1c達(dá)標(biāo)可以明顯提高 TG、LDL-C的達(dá)標(biāo)率,對TC、HDL-C異常也有所改善。由此可見:HbA1c與血脂存在相關(guān)性,降低HbA1c對控制患者血脂水平具有積極意義。

2.2 HbA1c與糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥,據(jù)統(tǒng)計發(fā)病率高達(dá)60%～90%,其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為DPN的發(fā)生與代謝、血管自身免疫、氧化應(yīng)激等異常及神經(jīng)體液生長因子缺乏有關(guān)[13]。分析其原因,一方面是由于糖代謝紊亂、高血糖導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)葡萄糖、果糖升高,神經(jīng)內(nèi)山梨醇糖升高,引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高,細(xì)胞腫脹、變性,導(dǎo)致神經(jīng)脫髓鞘樣改變,從而影響神經(jīng)傳導(dǎo),出現(xiàn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)改變;另一方面,糖尿病的微血管病變導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)皮血管阻力升高,神經(jīng)血流下降,神經(jīng)內(nèi)皮缺氧,從而導(dǎo)致神經(jīng)軸突變性、影響神經(jīng)傳遞系統(tǒng)。有學(xué)者對HbA1c與DPN的關(guān)系進(jìn)行研究分析,向麗等[14]研究表明,糖尿病病史越長、HbA1c水平越高,周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度越慢、神經(jīng)病變越重;杜一平等[15]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者HbA1c降低后的心率變異性增高,提示支配心臟的自主神經(jīng)功能受損可部分恢復(fù)。凌丹蕓等[16]研究報道,除年齡和血壓外,其他自主神經(jīng)病變的影響都與血糖有關(guān),進(jìn)一步證實控制血糖是預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的首要因素。因此控制HbA1c不僅可以減緩糖尿病患者的DPN發(fā)病及進(jìn)展,還可促使部分受損神經(jīng)的功能恢復(fù)。

2.3 HbA1c與心腦血管疾病

糖尿病是一種全身性疾病,可引起全身組織及器官的病變,尤以全身微血管的病變最為突出,其嚴(yán)重程度與病史的長短及血糖升高程度有關(guān)[17]。其心腦血管并發(fā)癥是糖尿病患者致殘、致死的主要原因。已有研究表明[18-20],HbA1c升高反映了血管內(nèi)皮受損程度,并與糖尿病患者心腦血管疾病的發(fā)生呈水平相關(guān)。而糖尿病大血管并發(fā)癥則是以動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ),兩者存在著共同的炎癥反應(yīng)基礎(chǔ)[21]。

關(guān)于HbA1c與冠心病的關(guān)系已越來越多地受到國內(nèi)外研究者的重視。不少研究和臨床試驗結(jié)果都表明降低HbA1c濃度能顯著減少冠心病的發(fā)生。在針對2型糖尿病的美國前瞻性糖尿病研究中[22],HbA1c每減少1%,糖尿病患者心臟事件的風(fēng)險就減少14%,外周血管疾病下降43%。Selvin等[23]對糖尿病患者HbA1c與心血管關(guān)系的薈萃分析中發(fā)現(xiàn):2型糖尿病患者HbA1c水平每升高1%,并發(fā)冠心病和卒中的風(fēng)險就相應(yīng)增加18%,1型糖尿病也存在類似的關(guān)系;獨立于其他已知的心血管風(fēng)險因子。心腦血管與HbA1c的關(guān)系也得到了歐洲癌癥與營養(yǎng)協(xié)會前瞻性調(diào)查(EPIC)的證實:Khaw等[24]對10232名年齡在45～79歲之間的糖尿病患者進(jìn)行了6年的研究,他們仔細(xì)分析了HbA1c的數(shù)值與繼發(fā)心血管病之間的關(guān)系,在將收縮壓、早期心梗和卒中等因素并進(jìn)行校正后,發(fā)現(xiàn)當(dāng)HbA1c水平高于5%時,每增加1%,繼發(fā)心血管病的風(fēng)險就升高21%。HbA1c水平和總死亡率之間也發(fā)現(xiàn)相似的聯(lián)系(HbA1c每升高1%,男性死亡率升高22%,女性死亡率升高28%)。更值得注意的是,當(dāng)把糖尿病和HbA1c加入回歸分析模型中時,只有HbA1c(而非糖尿病)仍然是心血管疾病或死亡率有意義的預(yù)報因子。國內(nèi)亦有研究顯示[25]:HbA1c水平與糖尿病并發(fā)冠心病及其嚴(yán)重程度密切相關(guān),其水平降低有益于冠心病的發(fā)生率的下降。

糖尿病是缺血性腦卒中的危險因素,它不僅能引起微血管病變,也可以引起大血管病變,這些病變導(dǎo)致動脈粥樣硬化和微循環(huán)障礙,從而促發(fā)缺血性腦卒中[26]。Kizer等[27]研究了1691例伴有糖尿病而不伴有心血管疾病的美國印第安人HbA1c與卒中之間的關(guān)系(平均隨訪9.2年),結(jié)果發(fā)現(xiàn):在校正了年齡、性別、血脂、吸煙等協(xié)同變異因素后,HbA1c與卒中發(fā)生危險因素顯著相關(guān)。Kyoko等[28]對32726名(9558男性和23168名女性)40～79歲日本志愿者進(jìn)行為期6年的調(diào)查研究,結(jié)果表明當(dāng)HbA1c>6%時,出血性卒中的發(fā)生率無顯著增加,但缺血性卒中的發(fā)生率顯著增高,UKPDS研究的數(shù)據(jù)[22]也顯示HbA1c確實與腦卒中發(fā)病有關(guān),在伴有2型糖尿病的芬蘭人中發(fā)現(xiàn),入組患者的HbA1c升高是首發(fā)缺血性卒中的強(qiáng)烈預(yù)警信號,強(qiáng)度高于其他經(jīng)典的危險因素。國內(nèi)也有諸多文獻(xiàn)報道[29]:HbA1c越高,神經(jīng)功能缺損程度越重,且療效和預(yù)后也越差,同時HbA1c在鑒別腦卒中早期血糖增高原因的應(yīng)用上具有重要的價值。在2008年北京召開的AHA2007學(xué)術(shù)年會精髓及全球心血管疾病防治進(jìn)展中,戚文航指出HbA1c每下降1%,心肌梗死風(fēng)險下降14%,卒中風(fēng)險下降12%,由此可見,心腦血管并發(fā)癥是糖尿病患者致殘、致死的主要原因,控制HbA1c可降低此類疾病的發(fā)生和改善其預(yù)后。

3 檢測HbA1c水平對糖尿病病人麻醉管理的意義

從Cohort數(shù)據(jù)庫選取1474例非糖尿病患者行心臟手術(shù)的資料進(jìn)行一項回顧性分析[30],其分析結(jié)果表明,患者術(shù)前如果HbA1c水平高于6.0%,則術(shù)前空腹和術(shù)中血糖高峰值明顯高于HbA1c水平正常者,其發(fā)生急性腎功能損傷的風(fēng)險增加,是術(shù)后早期(30天內(nèi))死亡率增高的獨立風(fēng)險因素。Moitra等[31]對244例行擇期非心臟手術(shù)成年Ⅱ型糖尿病患者的HbA1c水平與術(shù)前和術(shù)后血糖水平之間的關(guān)系進(jìn)行了前瞻性研究,對年齡、性別、種族和體重指數(shù)、手術(shù)種類和時間進(jìn)行單因素或多變量回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HbA1c水平是預(yù)測術(shù)前和術(shù)后即刻血糖控制水平的可靠生物學(xué)標(biāo)志。

有鑒于此,2010年ADA指南建議對于治療達(dá)標(biāo)(血糖控制穩(wěn)定)患者每年至少進(jìn)行兩次HbA1c檢測;對更改治療方案或血糖控制未達(dá)標(biāo)的患者每季度進(jìn)行一次HbA1c檢測;在需要決定改變治療方案時可適時檢測HbA1c。該建議還認(rèn)為將HbA1c控制在7%左右甚至更低,能降低微血管和神經(jīng)病變等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險;新診斷的糖尿病患者當(dāng)年將HbA1c控制在7%左右或以下,將減少后期發(fā)生大血管并發(fā)癥的風(fēng)險。對糖尿病病史多年、血糖仍難達(dá)標(biāo)者,降低HBA1c的目標(biāo)不宜太嚴(yán)。

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