靜電紡聚乳酸及其復(fù)合材料的研究及應(yīng)用

魏 興，王香梅，楊丑偉

(1.中北大學(xué)理學(xué)院，山西太原 030051;2.中北大學(xué)化工與環(huán)境學(xué)院，山西太原 030051)

0 引言

近年來，可生物降解的合成聚合物已廣泛用作藥物載體。生物可降解高分子藥物載體按其形態(tài)可分成4類:納米或微米微球、水凝膠、膠束和纖維支架。微球載藥的藥物包封率很低，并且由于表面區(qū)域龐大，容易引起藥物團(tuán)聚;水凝膠主要適用于親水性藥物，并且為了達(dá)到理想的溶膠—凝膠敏感性，需要進(jìn)行復(fù)雜的分子設(shè)計(jì);高分子膠束更適用于憎水性藥物的負(fù)載。最近，靜電紡絲纖維支架在一些生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。靜電紡絲生物可降解聚酯類納米纖維支架可以用作親水性和憎水性藥物的載體。藥物釋放可以通過調(diào)節(jié)纖維支架的形態(tài)、孔隙率和組成等進(jìn)行精確控制［1-2］。

聚乳酸(PLA)是一種無毒、可完全生物降解的聚合物，具有較好的化學(xué)惰性、易加工性和良好的生物相容性，不污染環(huán)境，被認(rèn)為是最有發(fā)展前途的高分子材料，備受國內(nèi)外關(guān)注［3］。而靜電紡絲法制備的纖維直徑小，具有精細(xì)程度好、孔隙率高、比表面積大、孔徑小等特點(diǎn)，可促進(jìn)細(xì)胞的遷移和增殖［4］。若在電紡材料中加入如各種細(xì)胞生長因子、藥物、DNA、多肽等具有生物活性的分子，更能拓寬聚乳酸材料的應(yīng)用領(lǐng)域［5］。因此，電紡法制備的聚乳酸及其復(fù)合材料在組織工程支架、藥物控釋系統(tǒng)、傷口敷料等領(lǐng)域均得到了廣泛的應(yīng)用。

1 靜電紡絲技術(shù)的原理和發(fā)展

靜電紡絲的概念可以追溯到上個(gè)世紀(jì)，在1934年Formhals［6］設(shè)計(jì)了第一套在電場力作用下紡高聚物纖維的裝置，申請了世界上第一個(gè)靜電紡絲的專利。隨后相當(dāng)長一段時(shí)間又有多項(xiàng)專利出現(xiàn)。近年來，隨著對(duì)納米材料研究的興起，靜電紡絲已經(jīng)成為一種重要的納米材料加工技術(shù)。目前已有超過100種天然和人工合成高分子材料被成功地電紡成納米纖維，使得這種技術(shù)重新受到重視并出現(xiàn)了大量的文獻(xiàn)［7］。

靜電紡絲是高壓靜電場(一般在幾千到幾萬伏)在毛細(xì)噴絲頭和接地極間瞬時(shí)產(chǎn)生一個(gè)電位差，使毛細(xì)管內(nèi)聚合物溶液或者熔融體(一般為非牛頓流體)克服自身的表面張力和黏彈性力，在噴絲頭末端呈現(xiàn)半球狀的液滴，隨著電場強(qiáng)度增加，液滴被拉成圓錐狀即Taylor錐。當(dāng)電場強(qiáng)度超過某一臨界值后，將克服液滴的表面張力形成射流(一般流速數(shù)每秒數(shù)米)，在電場中進(jìn)一步加速，直徑減小，拉伸成一直線至一定距離后彎曲，進(jìn)而循環(huán)或者循螺旋形路徑行走，伴隨溶劑揮發(fā)或熔融體冷卻固化，終落在收集板上形成纖維［8］。

近年來，人們試圖將藥物、酶、DNA等活性物質(zhì)混合到電紡纖維中，取得了一些成果。但這需要兩者的溶劑一致，使適用范圍受限。此外，兩者的簡單混合可能導(dǎo)致活性物質(zhì)僅分布在纖維表面而引起迸發(fā)釋放［9］。為了克服傳統(tǒng)電紡的不足，近期，一種新的電紡辦法——同軸靜電紡絲及其緊密相關(guān)的同軸射流技術(shù)，引起了人們極大的關(guān)注［10-11］，并被認(rèn)為是靜電紡絲技術(shù)最近的三大進(jìn)展之一［12］。

同軸靜電紡絲的原理與傳統(tǒng)的電紡相同，只是在裝置上進(jìn)行了改進(jìn)。不同研究組報(bào)道的實(shí)驗(yàn)裝置雖有差異，但其原理是一樣的［13］。芯質(zhì)和表層材料的液體分裝在兩個(gè)不同的儲(chǔ)液罐(如注射器)中。根據(jù)需要，芯質(zhì)和表層液體可以分別是單一或多種聚合物溶液或熔融體、聚合物與陶瓷或金屬/金屬氧化物的混合溶液、藥物或生長因子(芯質(zhì))等，液罐末端均連接一根內(nèi)徑不同的毛細(xì)管，內(nèi)層毛細(xì)管套在外層毛細(xì)管內(nèi)并保持同軸，兩個(gè)毛細(xì)管之間根據(jù)需要留有一定的間隙，以保證外層液體能夠順利流出與芯質(zhì)液體進(jìn)行匯合。實(shí)驗(yàn)時(shí)對(duì)內(nèi)外層液體施加相同或不同的高壓電場，使從兩個(gè)同軸但不同直徑的噴管中噴出的芯質(zhì)和表層材料的液體形成同心分層流。由于紡絲過程中兩種液體在噴口處匯合的時(shí)間很短，加上聚合物液體的擴(kuò)散系數(shù)較低，固化前不會(huì)混合到一起。在高壓電場力作用下，經(jīng)高頻拉伸、彎曲甩動(dòng)變形并固化為超細(xì)共軸復(fù)合納米纖維，根據(jù)需要可以用不同的收集裝置收集［14］。

靜電紡絲技術(shù)的發(fā)展歷程:1745年，Bose發(fā)現(xiàn)在高壓靜電場中下墜的帶電液滴可以霧化。1882年，Lord Rayleight考察了帶電液滴在靜電場中霧化時(shí)克服表面張力所需的電荷數(shù)。1902～1903年，Cooley等發(fā)明了第一臺(tái)靜電噴霧裝置。1934年，A Forhals申請了靜電紡絲裝置的專利。1952年，Vonneguth等用他們發(fā)明的離子化裝置得到了直徑約為l μm、均勻、帶電程度高的微粒。1971年，Baumgarten Peter K利用靜電紡絲法制備了超細(xì)(＜1 μm)纖維。1981年，Larrondo L等對(duì)聚乙烯和聚丙烯進(jìn)行了熔融靜電紡絲，獲得了連續(xù)的聚合物纖維。1995年，Renker等開始對(duì)靜電紡絲機(jī)理和應(yīng)用進(jìn)行研究，極大地推動(dòng)了靜電紡絲技術(shù)的發(fā)展。2000年，Reneker等發(fā)現(xiàn)靜電紡絲過程是聚合物溶液射流在靜電場中彎曲不穩(wěn)定擾動(dòng)形成纖維的過程，研究了靜電紡絲過程的不穩(wěn)定性。2002年，I G Loscertales等在流動(dòng)聚焦技術(shù)的啟發(fā)下，發(fā)明了第一臺(tái)同軸電噴設(shè)備，Dai等和Shao研究小組分別利用靜電紡絲法和后續(xù)高溫煅燒制得了無機(jī)納米纖維。2003年至今，Reneker等對(duì)靜電紡絲機(jī)理進(jìn)行了更深入的研究，將靜電紡絲與其他方法結(jié)合開發(fā)出新型納米纖維。首臺(tái)納米纖維紡絲機(jī)“納米蜘蛛”問世。開發(fā)了多種靜電紡納米纖維的原料。

2 聚乳酸及其復(fù)合材料的靜電紡絲

隨著聚乳酸在越來越多的領(lǐng)域得到應(yīng)用，如何進(jìn)一步改善纖維的結(jié)構(gòu)及性能受到廣大研究者的重視。靜電紡絲技術(shù)的出現(xiàn)彌補(bǔ)了傳統(tǒng)澆鑄法制備的聚乳酸膜缺乏良好的多孔結(jié)構(gòu)，不利于細(xì)胞與環(huán)境之間進(jìn)行營養(yǎng)交換和新陳代謝的缺點(diǎn)，進(jìn)一步拓展了聚乳酸的應(yīng)用領(lǐng)域。國內(nèi)外的研究者也紛紛針對(duì)靜電紡絲技術(shù)在聚乳酸及其復(fù)合材料上的應(yīng)用展開了一系列的研究。

趙敏麗等［15］采用靜電紡絲法制備了生物降解聚乳酸(PLLA)納米纖維無紡氈。結(jié)果表明，在PLLA質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5.7%、擠出速度0.8 mL/h、接受距離15.5 cm、電壓8 kV的靜電紡絲條件下，可制備纖維直徑為200～400 nm的PLLA納米纖維無紡氈。

徐安長等［16］通過靜電紡絲制備了直徑為數(shù)微米的聚乳酸纖維構(gòu)成的多孔狀材料。同時(shí)發(fā)現(xiàn):當(dāng)以納米級(jí)的靜電紡絲素或錦綸纖維氈為基底時(shí)，可以使PLA纖維的分布均勻化，同時(shí)纖維的直徑下降;經(jīng)過復(fù)合后，PLA復(fù)合纖維氈承受負(fù)荷的能力得到了很大提高。

李常勝等［17］采用靜電紡絲技術(shù)制備了聚乳酸(PLA)微/納米纖維膜，并研究了其可紡性、浸潤性能及結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明:以二氯甲烷為溶劑的PLA電紡絲溶液，當(dāng)PLA質(zhì)量分?jǐn)?shù)為7%時(shí)，可紡出纖維直徑為280～690 nm的PLA微/納米纖維膜。X光電子能譜測試表明PLA微/納米纖維膜的表面碳氧含量比高于PLA流延膜，PIA微/納米纖維膜的疏水性得到提高。

王曙東等［18］以聚乳酸(PLA)為原料通過靜電紡絲法，以高速旋轉(zhuǎn)的滾軸為收集裝置制備了PLA小口徑管狀支架(d=4.5 mm)。結(jié)果表明:隨著紡絲液質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，纖維直徑增大，孔隙率減小，斷裂強(qiáng)度提高;當(dāng)滾軸轉(zhuǎn)速為2 000 r/min時(shí)，可獲得取向很好的纖維，此時(shí)，PLA管狀支架的孔隙率最小，斷裂強(qiáng)度最大，其爆破強(qiáng)度遠(yuǎn)高于人體正常血壓;隨著管壁厚度的增加，PLA管狀支架的孔隙率減小，其斷裂強(qiáng)度及爆破強(qiáng)度均增加。他們又通過與以平板為收集裝置制得的無規(guī)排列PLA纖維膜進(jìn)行比較得到:滾軸轉(zhuǎn)速對(duì)纖維取向具有較大影響，當(dāng)滾軸轉(zhuǎn)速為2 000 r/min時(shí)可獲得具有較好取向的纖維;PLA取向纖維膜的結(jié)晶度高于無規(guī)則排列PLA纖維膜，前者的力學(xué)性能好于后者［19］。為了克服聚乳酸超細(xì)纖維親水性不足、降解周期不易控制、降解時(shí)呈酸性以及親水性差等缺點(diǎn)，研究者又把眼光投向了聚乳酸的共聚物和共混物。通過對(duì)聚乳酸材料的改性來滿足其在更多領(lǐng)域的應(yīng)用。

Wan Ju Li等［20］對(duì)利用聚乳酸—聚乙交酯共聚物制備的電紡絲纖維的研究，孔隙率達(dá)90%以上。何晨光等［21］采用靜電紡絲方法制備纖維支架，考察靜電紡絲的主要參數(shù)對(duì)PLGA纖維支架形貌和纖維直徑的影響。當(dāng)濃度為0.29 mol/mL、流速為0.4 mL/h、電場強(qiáng)度為1.5 kV/cm的條件下制備的PLGA纖維直徑分布最窄、珠滴最少、纖維平均直徑最小為330 nm。

賈駿等［22］制備了膠原改性的聚羥基乙酸—聚乳酸共聚物(PLGA)電紡納米纖維支架，并檢測了其對(duì)真皮成纖維細(xì)胞生長和增殖的影響。3-(4，5-二甲基噻唑 -2)-2，5-二苯基四氮唑溴鹽(MTT)結(jié)果表明，真皮成纖維細(xì)胞在膠原接枝改性的PLGA電紡纖維表面的生長明顯優(yōu)于未經(jīng)處理的纖維。電鏡觀察顯示所制備的PLGA電紡纖維直徑均一，呈相互連通的多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，成纖維細(xì)胞在改性后的材料表面具有良好的生長形態(tài)。

楊立新等［23］通過高壓靜電紡絲制備了具有不同三醋酸甘油酯(GTA)含量的聚乳酸超細(xì)纖維氈，測試結(jié)果表明，隨著GTA含量的增加，纖維之間趨于黏連，形成立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)GTA質(zhì)量分?jǐn)?shù)高于50%時(shí)，水能迅速浸潤纖維氈。李楠等［24］通過靜電紡絲技術(shù)可以將聚乳酸-聚3羥基丁酸酯-4羥基丁酸酯和聚碳酸亞丙酯3種材料制備成微納米纖維結(jié)構(gòu)，控制制備參數(shù)可以獲得不同直徑的纖維，樣品隨著在培養(yǎng)液中的浸泡實(shí)際延長，總體顯示出接觸角比初始降低，親水性增強(qiáng)。

劉森等［25］通過靜電紡絲先制備聚乳酸(PLA)纖維膜，在PLA纖維膜上分別噴射不同比例的絲素-明膠紡絲液制得PLA/絲素—明膠復(fù)合纖維膜。結(jié)果表明:與絲素—明膠纖維膜相比，PLA/絲素—明膠復(fù)合纖維膜的溶失率明顯下降。尺寸穩(wěn)定性及柔軟性得到改善，且經(jīng)甲醇處理后，復(fù)合纖維膜的力學(xué)性能提高。

趙亞男等［26］通過靜電紡絲法制備甲氧基聚乙二醇—聚乳酸兩嵌段共聚物mPEG-PLLA(PELA)單紡纖維膜、由PELA共聚氧化乙烯(PEO)經(jīng)乳液電紡制備了芯/殼結(jié)構(gòu)乳液電紡膜(E-PEO/PELA);由外管PELA的三氟乙醇溶液，內(nèi)管PEO水溶液，經(jīng)同軸電紡制備了芯/殼結(jié)構(gòu)超細(xì)纖維膜(C-PEO/PELA)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明電紡纖維形貌良好，E-PEO/PELA和C-PEO/PELA超細(xì)纖維具有芯/殼結(jié)構(gòu)。隨著mPEG含量的增加，其親水性有所提高;E-PEO/PELA和C-PEO/PELA親水性高于PELA。E-PEO/PELA、C-PEO/PELA的彈性模量顯著高于PELA的彈性模量，各電紡膜的力學(xué)性能在濕態(tài)下較干態(tài)下都有不同程度的變化。

3 在藥物載體中的應(yīng)用

靜電紡絲制備的聚乳酸及其復(fù)合材料具有靜電紡纖維的一般特點(diǎn)，如孔隙率高、比表面積大等。同時(shí)由于聚乳酸本身良好的生物相容性和生物可吸收性，它能夠與其它各種高分子材料共聚或共混后對(duì)親水性和憎水性的藥物進(jìn)行負(fù)載，并獲得適宜的降解周期，避免酸性降解物引起的酸性反應(yīng)。所以靜電紡絲制備的聚乳酸及其復(fù)合材料在藥物控釋領(lǐng)域具有十分廣闊的應(yīng)用前景。

何莉等［27］將藥物消炎通過靜電紡絲制備載藥PLA纖維膜。結(jié)果表明:與純藥粉的釋藥速率相比，載藥PLA纖維膜有明顯的緩釋性，提高了藥物的利用率及安全性。李博等［28］將擔(dān)載阿霉素的可降解靜電紡絲纖維氈植入小鼠H22肝癌腫瘤體內(nèi)，可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡。植入緩釋系統(tǒng)具有可定位給藥、用藥次數(shù)少、長效恒釋作用等優(yōu)點(diǎn)，將抗癌藥物持續(xù)緩慢釋放于靶部位，提高了藥物的生物利用率，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。

林彥等［29］以牛血清蛋白BSA為蛋白模型，以聚乳酸為載體材料，共混制得紡絲液進(jìn)行靜電紡絲。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，包埋蛋白的纖維膜材料能夠更好的起到控制釋放的功效，并以此推斷:通過改變纖維的形貌、控制纖維中孔洞的疏密結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)目標(biāo)藥物的滲透速度，從而達(dá)到有效地控制釋放藥物的目的。

費(fèi)燕娜等［30］采用靜電紡絲技術(shù)，分別制備了聚乳酸(PLA)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8%的納米纖維膜及茶多酚(TP)質(zhì)量分?jǐn)?shù)不同的茶多酚/聚乳酸復(fù)合納米纖維膜并測試其抗菌性能。抗菌結(jié)果表明，茶多酚/聚乳酸復(fù)合納米纖維膜對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌有良好的抗菌作用，并且隨著紡絲液中TP含量的增加，抗菌性能不斷提高，對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌效果也更好。

鄒杰［31］在肝素化的聚乳酸纖維上通過肝素于堿性成纖維細(xì)胞生長因(bFGF)之間的親合作用，成功地在纖維上載入了bFGF。體外釋放結(jié)果表明，纖維上接枝肝素的量越多、接枝肝素相對(duì)分子質(zhì)量越低，bFGF的釋放速度越慢;而細(xì)胞培養(yǎng)液為釋放介質(zhì)中存在的蛋白等導(dǎo)致bFGF的釋放稍快。通過體外細(xì)胞試驗(yàn)，肝素化纖維上載入bFGF的活性保持較好，釋放后能有效地促進(jìn)細(xì)胞的黏附、增殖和膠原的分泌。

王浩等［32］通過靜電紡絲制備同時(shí)包載有布洛芬的聚乙二醇—共聚—乳酸纖維氈，并在纖維中添加月桂酸，考察月桂酸是否對(duì)纖維中藥物的釋放行為有影響。環(huán)境掃描電鏡(ESEM)結(jié)果顯示得到添加有月桂酸的聚乙二醇—聚乳酸纖維藥物釋放體系，廣角X射線衍射(WAXD)掃描顯示纖維表面無藥物結(jié)晶析出，說明其對(duì)布洛芬和月桂酸完全包封，藥物體外釋放表明添加月桂酸后，藥物釋放速率加快明顯。

顏娜等［33］使用靜電紡絲技術(shù)制備載不同含量鹽酸四環(huán)素的聚乳酸—聚乙醇酸載藥納米纖維膜。載藥納米纖維的直徑均在360～470 nm之間，且載藥率都可以達(dá)到80%以上。載藥納米纖維膜可以有效抑制金黃色葡萄球菌的生長，但是對(duì)于MG-63細(xì)胞的黏附和增殖沒有明顯的不良影響。

同軸靜電紡絲被廣泛用于制備殼—芯型納米纖維結(jié)構(gòu)，在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的潛在用途。核—?dú)そY(jié)構(gòu)的電紡絲的優(yōu)勢在于:首先，解決了某些不能單紡聚合物的納米纖維制備難題;其次，可以獲得中空結(jié)構(gòu)的納米纖維;另外，核—?dú)そY(jié)構(gòu)電紡絲可以在內(nèi)層負(fù)載某些藥物和生物活性因子，作為藥物緩釋載體及組織工程支架;此外，同軸靜電紡絲技術(shù)具有一步成型的特點(diǎn)。

何創(chuàng)龍等［34］采用同軸靜電紡絲技術(shù)制備了以聚己內(nèi)酯(PCL)為殼層材料，脂溶性藥物(白藜蘆醇)和水溶性藥物(硫酸慶大霉素)為芯層的雙層復(fù)合納米纖維。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，隨著聚合物的降解，芯層的藥物能夠平穩(wěn)的釋放。通過合理調(diào)節(jié)殼層材料的成分和加工參數(shù)將能夠獲得理想的藥物釋放體系。Jiang等［35-36］證明了同軸紡絲技術(shù)可以簡便地在纖維中包埋水溶性生物活性物質(zhì)，并實(shí)現(xiàn)控制釋放。王建廣等［37］應(yīng)用同軸靜電紡絲技術(shù)成功制備了以乳酸己內(nèi)酯共聚物為殼，神經(jīng)生長因子和牛血清蛋白為芯的納米纖維緩釋載體，通過調(diào)整芯層溶液的流速可以控制納米纖維的直徑，并且能夠保持神經(jīng)生長因子的生物活性和持續(xù)釋放。龍新云等［38］以水溶性藥物5-FU和脂溶性藥物硝苯地平為模型藥物，采用同軸靜電紡絲技術(shù)分別將其載入以聚乙丙交酯(PLGA)為殼層材料的纖維芯部，實(shí)現(xiàn)了對(duì)兩種藥物的緩釋行為。他們又將中藥番荔素代替模型藥物包埋于纖維的芯部，研究結(jié)果表明，以PLGA為殼層材料的同軸靜電紡絲纖維可以實(shí)現(xiàn)番荔素的緩慢釋放，且釋放時(shí)間與釋放量可以通過PLGA的相對(duì)分子質(zhì)量和LA/GA的組成比來調(diào)節(jié)。Kumar等［39］對(duì)于靜電核殼纖維結(jié)構(gòu)對(duì)親水性物質(zhì)的控釋提出了分區(qū)控制的原理，他們使用親水性藥物胃復(fù)安作為模型，通過分別改變內(nèi)核和外殼的物理和化學(xué)性質(zhì)實(shí)現(xiàn)了對(duì)其釋放速度的控制。

4 結(jié)束語

利用靜電紡絲技術(shù)來制備聚乳酸及其復(fù)合材料的超細(xì)纖維并將其應(yīng)用于藥物控釋體系是一個(gè)具有重要意義的研究領(lǐng)域。目前，國外熔融紡絲法制備聚乳酸纖維的工藝比較成熟，已有不少聚乳酸纖維類商品面世，如美國Cargill Dow的Ingeo纖維、日本鐘紡公司的Lactron纖維、尤尼吉卡公司的Terramac纖維等。隨著成本的不斷降低，聚乳酸及其超細(xì)纖維的生產(chǎn)規(guī)模也在逐年擴(kuò)大。

我國對(duì)聚乳酸的研究與開發(fā)主要集中在合成聚乳酸上，纖維的研究與開發(fā)處于起步階段，還有很多的問題需要解決，例如開發(fā)產(chǎn)量高的靜電紡絲機(jī)，將靜電紡絲納米纖維從實(shí)驗(yàn)室推向市場，將成果產(chǎn)業(yè)化有待今后進(jìn)一步的深入研究。如何在電紡過程中簡便地加入各種功能性物質(zhì)，如何制備特定形態(tài)的纖維支架、多種材料形成的復(fù)合材料支架以及特殊區(qū)域摻入生物活性因子的支架，提高電紡膜的生物學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛能也是目前急需解決的問題。

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