3－羥基 －2－丁酮合成 2，3，5，6－四甲基吡嗪的研究

杜 宇，周 敏，劉恭欣

(中國(guó)礦業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，江蘇徐州 221008)

·開發(fā)與研究·

3－羥基 －2－丁酮合成 2，3，5，6－四甲基吡嗪的研究

杜 宇，周 敏，劉恭欣

(中國(guó)礦業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，江蘇徐州 221008)

對(duì)利用3－羥基－2－丁酮合成2，3，5，6－四甲基吡嗪的過(guò)程進(jìn)行了研究，考察了不同反應(yīng)溫度、時(shí)間、真空度、3－羥基－2－丁酮與銨鹽物質(zhì)的量比和pH值的影響規(guī)律。結(jié)果表明:3－羥基－2－丁酮、乙酸銨物質(zhì)的量比在1∶1.4，pH值為6，反應(yīng)初期溫度40℃，反應(yīng)時(shí)間1h，后期溫度90℃，真空度(絕對(duì)壓力)3000Pa，反應(yīng)時(shí)間控制在2h時(shí)，2，3，5，6－四甲基吡嗪總收率可達(dá)到87.5%以上。

3－羥基－2－丁酮 ;乙酸銨 ;2，3，5，6－四甲基吡嗪

Abstract:Research of synthesis of 2，3，5，6－tetramethylpyrazine by 3－h(huán)ydroxy－2－butanone are investigated.Effects on 3－h(huán)ydroxy －2－ butanone，ammonium acetate molar ratio，reactive temperature，reactive pressure，reactive time，pH value，vacuum degree are studied.It is manifested that 3－ hydroxy －2－ butanone，ammonium acetate molar ratio should be controlled at the Level of 1∶1.4，pH value is 6，the initial reaction temperature should be controlled at 40℃，reaction time is about 1h，the upper reaction temperature should be controlled at 90℃，vacuum degree is at 3000Pa(absolute pressure)，reaction time is about 2h，the total yields of 2，3，5，6－ tetramethylpyrazine can achieve over than 87.5%.

Key words:3－h(huán)ydroxy－2－butanone;ammonium acetate;2，3，5，6－tetramethylpyrazine

2，3，5，6－四甲基吡嗪是重要的中間體化合物，廣泛應(yīng)用于香料、食品添加劑、光敏劑、醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成，主要用以配制肉類和可可、花生、堅(jiān)果、咖啡、巧克力等型香精，也用作調(diào)味劑、酒精飲料的甜味增強(qiáng)劑、卷煙的矯味劑和增補(bǔ)劑等，2，3，5，6－四甲基吡嗪在醫(yī)學(xué)上被稱為川芎嗪，具有擴(kuò)張血管、輕度降壓、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生等較為良好的藥理作用［1］，目前已引起國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，中國(guó)的一些高檔白酒正因?yàn)楹?，3，5，6－四甲基吡嗪等被賦予一定的保健功能［2］。

吡嗪化合物最初源于美拉德反應(yīng)，Amrani－Hemaimi提出吡嗪形成機(jī)理，認(rèn)為吡嗪化合物是由α－氨基酮縮合而成［3］。1995年Shu and Lawrence提出3－羥基－2－丁酮和硫化銨反應(yīng)機(jī)理［4］，如圖1所示。

圖1 2，3，5，6－四甲基吡嗪反應(yīng)機(jī)理設(shè)想

目前國(guó)內(nèi)外工業(yè)化的2，3，5，6－四甲基吡嗪合成方法主要有兩類，一類是生物合成法，主要以葡萄糖為原料，經(jīng)由微生物發(fā)酵制得的天然產(chǎn)品;一類為化學(xué)合成法，大多以2，3－丁二酮，2，3－丁二胺或者丁酮與亞硝酸乙酯為原料合成。生物合成法缺點(diǎn)在于收率低，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，而化學(xué)合成法缺陷在于原料價(jià)格昂貴，最終導(dǎo)致產(chǎn)品2，3，5，6－四甲基吡嗪價(jià)格居高不下，限制了2，3，5，6－四甲基吡嗪應(yīng)用的拓寬。本文研究了利用價(jià)格相對(duì)低廉的3－羥基－2－丁酮、乙酸銨合成2，3，5，6－四甲基吡嗪的反應(yīng)條件和收率。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑

3－羥基－2－丁酮，含量≥99%，河南省濮陽(yáng)市華龍香料有限公司;乙酸銨，分析純，洛陽(yáng)試劑廠;硫化銨，分析純，洛陽(yáng)試劑廠;鹽酸，分析純，洛陽(yáng)試劑廠;乙醇，分析純，洛陽(yáng)試劑廠;碳酸銨，分析純，洛陽(yáng)試劑廠。

1.2 主要實(shí)驗(yàn)儀器

反應(yīng)升華提純裝置，自主設(shè)計(jì)，濮陽(yáng)市龍興化工有限公司制造;85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器，蘇州維爾實(shí)驗(yàn)用品有限公司;調(diào)溫電熱器，通州市中通電熱器廠;氣相色譜儀，型號(hào)G153ON，美國(guó)安捷倫科技有限公司;真空泵，型號(hào)ZXZ－0.5型旋片真空泵，浙江黃巖天龍真空泵廠。

1.3 實(shí)驗(yàn)

反應(yīng)物的加成、重排、縮合、脫氫均在反應(yīng)升華提純裝置中進(jìn)行，加熱設(shè)備為85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器，調(diào)溫電熱器。

1.3.1 考察銨鹽影響實(shí)驗(yàn)

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮，17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，分別控制溫度在20、40、51℃停留0.5h，并利用氣相色譜儀分別測(cè)定反應(yīng)液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量，具體檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及方法參照中華人民共和國(guó)輕工行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)QB/T 2748－2005。

用天平分別稱取10g3－羥基－2－丁酮，7.73g硫化銨，10g 3－羥基 －2－丁酮，10.9g碳酸銨，依做上述同樣的實(shí)驗(yàn)，分析反應(yīng)液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.2 考察溫度影響實(shí)驗(yàn)

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮、17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中，利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，分別控制溫度在 20、40、60、74.5、90℃停留 0.5h，并利用氣相色譜儀分別測(cè)定反應(yīng)液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.3 考察時(shí)間影響實(shí)驗(yàn)

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮、17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中，利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，分別控制溫度在20、40、51℃，停留1、2、3、4h，并利用氣相色譜儀分別測(cè)定反應(yīng)液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.4 考察pH值影響實(shí)驗(yàn)

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮、17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中，利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，使用鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)系統(tǒng) pH 值為3、4、5、6，控制溫度在20、40、51℃處各停留0.5h，測(cè)定反應(yīng)液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.5 考察物質(zhì)的量比影響實(shí)驗(yàn)

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮、17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中，利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，控制溫度在20、40、51℃處各停留 0.5h，測(cè)定反應(yīng)液中 2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

用天平分別稱取10g3－羥基－2－丁酮，21.9g乙酸銨;10g 3－羥基－2－丁酮，26.25g乙酸銨;10g 3－羥基－2－丁酮，35g乙酸銨，依上例做同樣的實(shí)驗(yàn)，測(cè)定反應(yīng)液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量。

1.3.6 考察真空度影響實(shí)驗(yàn)

用天平稱取10g 3－羥基－2－丁酮，17.5g乙酸銨溶入200mL水中置于1000mL圓底燒瓶中利用85－2B數(shù)顯恒溫磁力攪拌器加熱，溫度控制在90℃左右，真空度分別控制在 1、10、25、50kPa(絕對(duì)壓力)下，測(cè)定升華的2，3，5，6－四甲基吡嗪質(zhì)量。

2 結(jié)果與討論

為方便數(shù)據(jù)的比較，反應(yīng)液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量統(tǒng)一轉(zhuǎn)變?yōu)槊靠?－羥基－2－丁酮含多少毫克2，3，5，6－四甲基吡嗪。

2.1 不同銨鹽的影響

表1用不同銨鹽反應(yīng)所得的2，3，5，6－四甲基吡嗪含量

由表1可以看出，乙酸銨與3－羥基－2－丁酮的反應(yīng)效果最好。硫化銨與3－羥基－2－丁酮的反應(yīng)，副反應(yīng)較乙酸銨與3－羥基－2－丁酮反應(yīng)系統(tǒng)多，因?yàn)椴粌H有唑和唑啉類化合物，而且有噻唑和噻唑啉類化合物生成。

2.2 反應(yīng)溫度的影響

表2反應(yīng)溫度對(duì)母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影響

由表2可以看出隨著溫度的升高，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量也逐步增大，溫度越高越利于2，3，5，6－四甲基吡嗪的合成。

2.3 反應(yīng)時(shí)間的影響

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影響

由表3可以看出，在20、40、51℃三個(gè)溫度下，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量都隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增大，但反應(yīng)時(shí)間若太長(zhǎng)，對(duì)于工業(yè)化沒(méi)有意義。

2.4 pH值的影響

表4 pH值對(duì)母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影響

由表4可以看出，隨pH值升高，反應(yīng)液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量逐步升高，但在pH值達(dá)到6以后，增長(zhǎng)緩慢。這可能是pH值對(duì)Amadori重排過(guò)程有影響。

2.5 物質(zhì)的量比的影響

表5 物質(zhì)的量比對(duì)母液中2，3，5，6－四甲基吡嗪含量的影響

由表5可看出，3－羥基－2－丁酮與乙酸銨物質(zhì)的量比越高，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量越高，但隨著物質(zhì)的量比的提高，當(dāng)物質(zhì)的量比達(dá)到1∶1.5以后2，3，5，6－四甲基吡嗪含量增長(zhǎng)不顯著。原因可能在于在3－羥基－2－丁酮生成2，3，5，6－四甲基吡嗪的過(guò)程中，過(guò)渡產(chǎn)物希夫堿(3－羥基－2－丁酮與氨加成脫水后產(chǎn)物)與原料3－羥基－2－丁酮可能生成唑或唑啉類化合物，隨著3－羥基－2－丁酮與乙酸銨物質(zhì)的量比的增大，系統(tǒng)中過(guò)量氨的存在保證了原料3－羥基－2－丁酮盡可能的轉(zhuǎn)化為目的產(chǎn)物，自然抑制了副反應(yīng)的發(fā)生;而隨著3－羥基－2－丁酮與乙酸銨物質(zhì)的量比進(jìn)一步增大，氨的影響逐步減小，2，3，5，6－四甲基吡嗪含量變化就不顯著。

2.6 真空度的影響

表6 真空度對(duì)升華2，3，5，6－四甲基吡嗪量的影響

由表6可看出，真空度越大越利于2，3，5，6－四甲基吡嗪升華，由于反應(yīng)是可逆反應(yīng)，如果能夠連續(xù)的從反應(yīng)系統(tǒng)中移取反應(yīng)產(chǎn)物2，3，5，6－四甲基吡嗪，則可以促進(jìn)反應(yīng)向正反應(yīng)方向發(fā)展，這不僅能夠降低成本，而且對(duì)于連續(xù)化生產(chǎn)有重要的指導(dǎo)意義。

3 正交試驗(yàn)

在以上實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，我們又做了正交試驗(yàn)，系統(tǒng)地考察了利用3－羥基－2－丁酮合成2，3，5，6－四甲基吡嗪的工藝條件。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:3－羥基－2－丁酮、乙酸銨物質(zhì)的量比在1∶1.4，pH值控制在6，反應(yīng)初期溫度控制在40℃，反應(yīng)時(shí)間1h，后期反應(yīng)溫度在90℃，真空度(絕對(duì)壓力)控制在3kPa，反應(yīng)時(shí)間2h，2，3，

表7 合成四甲基吡嗪正交試驗(yàn)結(jié)果

5，6－四甲基吡嗪總收率達(dá)到87.5%以上，具有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

［1］ 李公寶.四甲基吡嗪抗血小板活性及抗栓治療［J］.微循環(huán)技術(shù)雜志，1997，(2):110－112.

［2］ 莊名揚(yáng)，王仲文，孫達(dá)孟，等.美拉德反應(yīng)與醬香型白酒［J］.釀酒科技，1997，(1):73－ 77.

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［5］ Wong J M，Bernhard R A.Effect of nitrogen source on pyrazine formation［J］.Agric Food Chem，1988，123－129.

Study on Synthesis of 2，3，5，6－ tetramethylpyrazine with 3－h(huán)ydroxy－2－butanone

DU Yu，ZHOU Min，LIU Gong－xin
(School of Chemical Engineering，China University of Minging＆ Techndogy，Xuzhou 221008，China)

TQ25

A

1003－3467(2011)03－0035－04

2010－11－21

杜 宇(1974－)，男，工程師，碩士在讀，從事精細(xì)化工、煤化工開發(fā)研究工作，電話:15333936590。