利拉魯肽的分子結(jié)構(gòu)及其藥理作用

張 敏，葉 茂，于 靜

恩施自治州中心醫(yī)院內(nèi)分泌科(湖北 恩施 445000)

利拉魯肽(Liraglutide)是由Novo Nordisk A/S公司研發(fā)的新型2型糖尿病治療藥物，具有降低血糖、減輕體重、促進(jìn)胰島細(xì)胞再生以及心血管系統(tǒng)保護(hù)等多種效應(yīng)，臨床應(yīng)用前景廣闊。本文就其分子結(jié)構(gòu)、對(duì)2型糖尿病的藥理作用和副作用綜述如下。

1 分子結(jié)構(gòu)

利拉魯肽分子式為C172H265N43O51,相對(duì)分子質(zhì)量3751，是一種?；雀哐撬貥与?1(GLP-1)受體激動(dòng)劑。GLP-1主要是胰島細(xì)胞和腸道(主要是遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸)的L細(xì)胞分泌的胰高血糖素的衍生物,由30個(gè)氨基酸組成的多肽。GLP-1(7-36)酰胺是GLP-1主要的天然肽，占80%。由于易被血管內(nèi)皮上二肽酰肽酶(DPP-Ⅳ)以及中性內(nèi)肽酶(NEP)降解，變成無(wú)活性的GLP-1(9-36)酰胺而排出體外，半衰期僅1.5～2 min，因此，在應(yīng)用過(guò)程中需要持續(xù)靜脈注射，這在臨床上是不可行的[1]。利拉魯肽通過(guò)在天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)中更換一個(gè)氨基酸(34位賴氨酸被精氨酸取代)，并于第26位賴氨酸上增加了一個(gè)由谷氨酸介導(dǎo)的16碳棕櫚脂肪酸側(cè)鏈,它與天然GLP-1有97%同源性，從而保留天然GLP-1功效的同時(shí)克服了易被DPP-4降解的缺點(diǎn)。這是利拉魯肽半衰期(t1/2)長(zhǎng)達(dá)13 h(10-14 h)的分子基礎(chǔ)。

利拉魯肽活化GLP-1受體是一種膜-結(jié)合細(xì)胞表面受體，耦合至腺苷酸環(huán)化酶刺激胰腺β細(xì)胞內(nèi)G-蛋白Gs，刺激葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌作用，能顯著提高胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，刺激β細(xì)胞中胰島素基因的轉(zhuǎn)錄以及胰島素在分泌顆粒中的聚集，有利于胰島素庫(kù)的再擴(kuò)充。人體內(nèi)GLP-1受體主要分布在心臟內(nèi)皮細(xì)胞、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、胰島α和β細(xì)胞、腎臟；肌肉組織、脂肪細(xì)胞以及肺組織，因此，GLP-1具有多靶點(diǎn)、多效性生理作用。利拉魯肽作為GLP-1類似物是通過(guò)作用以下靶點(diǎn)改善糖尿病患者的代謝紊亂：①葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌增加，胰島素生物合成增加，β細(xì)胞功能增加；②β細(xì)胞生長(zhǎng)和β細(xì)胞存活；③抑制胰高糖素，減少肝糖原的輸出；④增加胰島素原合成，提高胰島素敏感性；⑤減少胃排空；⑥食欲、食物攝入以及體重均減少。GLP-1促進(jìn)胰島素分泌和抑制升高的胰高糖素具有血糖濃度依賴性，當(dāng)血糖濃度正常時(shí)，促胰島素分泌的作用就會(huì)減弱，故低血糖的發(fā)生率是很低的。

2 藥理作用

2.1對(duì)β細(xì)胞功能的保護(hù)作用無(wú)論動(dòng)物試驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽直接激活β細(xì)胞膜上的GLP-1受體，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減少β細(xì)胞凋亡，提高β細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)β細(xì)胞分化。Rolin[2]等報(bào)道，糖尿病小鼠隨機(jī)分組成一日2次皮下注射利拉魯肽200 μg/kg或安慰劑兩周，利拉魯肽治療組胰島β細(xì)胞增殖顯著增加，分子機(jī)制不僅包括細(xì)胞動(dòng)力學(xué)直接作用,而且還包括通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激改善脂毒性；據(jù)臨床試驗(yàn) LEAD1-4研究均顯示，利拉魯肽可明顯改善2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能。以穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法(HOMA)來(lái)觀察β細(xì)胞功能時(shí),與對(duì)照組相比,利拉魯肽1.8 mg組β細(xì)胞功能的改善明顯較優(yōu)。觀察胰島素原/胰島素比率時(shí),利拉魯肽組該比率的降幅明顯高于對(duì)照組[3]。另一項(xiàng)研究顯示,利拉魯肽可以改善邊緣胰島細(xì)胞移植小鼠移植物的植入和功能,使移植48 h后β細(xì)胞凋亡減少。一項(xiàng)對(duì)體外人胰島細(xì)胞培養(yǎng)的研究[4]顯示,利拉魯肽可以抑制白介素1誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)人胰島細(xì)胞增殖，由此可見(jiàn),利拉魯肽具有重要的改善β細(xì)胞功能的作用,可能更適用于以β細(xì)胞功能受損為主要發(fā)病機(jī)制的亞洲2型糖尿病患者群。

2.2血糖控制LEAD1-4研究結(jié)果顯示，無(wú)論患者基線時(shí)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平如何，無(wú)論是單用利拉魯肽還是與其它藥物聯(lián)用，均顯著降低HbA1c，且基線時(shí)HbA1c水平高者降幅更大[5]。為期52周的單藥治療LEAD-3[6]研究顯示，與格列美脲(8.0 mg/d)相比，利拉魯肽(1.2 mg/d或1.8 mg/d)治療時(shí)HbA1c降幅更大(-0.84%、-1.14%對(duì)-0.51%)且隨治療時(shí)間延長(zhǎng)仍保持穩(wěn)定，達(dá)標(biāo)(HbA1c≤6.5%)患者顯著增多(28%、38%對(duì)16%)。而且，與從口服藥轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療者相比，經(jīng)飲食和鍛煉進(jìn)行生活方式調(diào)整的患者初始使用利拉魯肽治療，HbA1c降幅增大(利拉魯肽1.8 mg/d治療時(shí)，-1.6%對(duì)-0.71%)，提示早期使用利拉魯肽治療，效果更佳。

與其他口服藥聯(lián)用LEAD-2研究顯示[7],利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比，在相似的血糖控制下可減輕2型糖尿病患者體重。LEAD-1研究顯示，與羅格列酮聯(lián)合磺脲類藥物相比，在磺脲類藥物的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽更有利于2型糖尿病血糖控制和獲得理想體重。與兩種口服藥聯(lián)用LEAD-4研究顯示，與安慰劑+二甲雙胍+羅格列酮治療相比，在二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，患者具有良好的耐受性，血糖控制顯著改善，體重降低，并且低血糖發(fā)生率降低。

2.3對(duì)體重的影響除了LEAD-1，幾乎所有LEAD研究都證實(shí)利拉魯肽能夠顯著降低2型糖尿病患者體重。LEAD-6研究顯示,利拉魯肽可使體重降低3.24 kg，而且，最近一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲、對(duì)照試驗(yàn)研究[8]利拉魯肽治療單純性肥胖癥效果也很顯著，按體重指數(shù)從低到高，每天皮下注射利拉魯肽1.2 mg，1.8 mg、2.4 mg或3.0 mg，治療20周期間體重分別減輕4.8 kg、5.5 kg、6.3 kg及7.2 kg，明顯高于安慰劑組2.8 kg。利拉魯肽激活下丘腦食欲中樞的GLP-1受體，減少食欲以及食物攝入是其減輕體重的機(jī)制之一。

2.4對(duì)心血管系統(tǒng)影響多項(xiàng)研究[9-15]顯示，利拉魯肽是從以下四個(gè)方面保護(hù)心臟的：改善非缺血性心衰的心肌功能；提高缺血性心臟病的心肌存活；改善2型糖尿病的內(nèi)皮功能障礙；降低2型糖尿病心血管事件的危險(xiǎn)標(biāo)志物。與天然GLP-1一樣，利拉魯肽抑制人血管內(nèi)皮細(xì)胞中腫瘤壞死因子(TNF)介導(dǎo)的血纖溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1)[9]活性，CRP以及腦鈉肽濃度[10]，這些研究[9-11]表明，利拉魯肽在2型糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化具有抑制內(nèi)皮功能紊亂作用。利拉魯肽LEAD研究中也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能顯著降低血管收縮壓，較對(duì)照組下降3～7 mmHg。利拉魯肽治療后還伴隨著血漿甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇以及游離脂肪酸濃度的下降[12]。此外，動(dòng)物研究[13-15]顯示，利拉魯肽可以減少小鼠心肌梗死范圍，提高冠脈阻塞后小鼠的存活率。到目前為止，就利拉魯肽臨床試驗(yàn)的心梗發(fā)生率而言，整合LEAD研究1-5的數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)安全性分析：隨著利拉魯肽劑量增加，事件發(fā)生率降低；利拉魯肽心梗率低于安慰劑或活性對(duì)照組：每1 000人年事件數(shù)為3.1，而安慰劑和活性對(duì)照組分別為7.5與6.0，臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出很強(qiáng)的心臟保護(hù)作用[16]。

3 副作用

3.1低血糖在使用利拉魯肽治療LEAD-3研究中，低血糖事件發(fā)病率是很低的。低血糖事件發(fā)生率變化取決于聯(lián)合用藥的口服降糖藥物劑量，這與對(duì)艾塞那肽的研究結(jié)果一致[17]。在最近的一個(gè)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)[18]中顯示，使用利拉魯肽低血糖事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)(3%)，比磺脲低17%。另一第3階段臨床試驗(yàn)報(bào)道，使用利拉魯肽低血糖發(fā)病率<0.5事件/人年，而使用格列美脲是1.96事件/人年。在聯(lián)合二甲雙胍和格列美脲治療，利拉魯肽和甘精胰島素的對(duì)比研究中顯示，兩者低血糖事件發(fā)生率相當(dāng)(利拉魯肽27%，甘精胰島素29%)。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，使用利拉魯肽治療的患者中有2.2%有明顯低血糖癥狀(但沒(méi)有一個(gè)是夜間低血糖)，而在使用甘精胰島素組中卻沒(méi)有出現(xiàn)該結(jié)果。令人感興趣的是，在有關(guān)甲苯磺丁脲的老鼠檢測(cè)GLP-1試驗(yàn)[19]中觀察到，GLP-1由葡萄糖上的解偶依賴于甲苯磺丁脲，這可能是導(dǎo)致在糖尿病病人接受磺脲和GLP-1 興奮劑聯(lián)合治療的過(guò)程中表現(xiàn)出患低血糖事件幾率增加的原因。因此，在聯(lián)合使用利拉魯肽和磺脲類時(shí)，要特別加強(qiáng)對(duì)這種潛在副作用的警覺(jué)性。

3.2胃腸道癥狀胃腸道反應(yīng)是跟劑量相關(guān)的，并隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸耐受。像其它GLP-1受體興奮劑艾塞那肽一樣，利拉魯肽療法的主要胃腸道副作用表現(xiàn)為胃腸道功能紊亂，如惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。在早期的低劑量臨床研究[20]中(<0.75 mg)，使用利拉魯肽的病人表現(xiàn)出惡心癥狀的占10/135，而使用安慰劑的占1/29。但在這個(gè)研究中必須說(shuō)明的是，利拉魯肽的劑量很低，大約2/3的胃腸道紊亂報(bào)道經(jīng)過(guò)1～3 d持續(xù)治療已經(jīng)得到恢復(fù)且沒(méi)有病人因胃腸道紊亂癥狀而退出治療。在第3階段的臨床試驗(yàn)中規(guī)定的更多臨床相關(guān)的用藥量報(bào)道[21-24]顯示使用利拉魯肽表現(xiàn)出惡心癥狀的發(fā)生率是10%～40%，而使用安慰劑的只有2%～9%。在這些試驗(yàn)中，早期發(fā)生的惡心癥狀經(jīng)過(guò)繼續(xù)治療4周后，病人發(fā)病頻率和嚴(yán)重程度都有所下降。類似地腹瀉、嘔吐、消化不良和便秘等癥狀經(jīng)過(guò)數(shù)天或數(shù)周的繼續(xù)治療也常常有明顯的緩解。由于惡心、嘔吐、腹瀉等腸胃道副作用癥狀而退出臨床試驗(yàn)的病人比率較低(2%～5%)。然而，在高劑量利拉魯肽(1.8 mg/d)的LEAD-4臨床試驗(yàn)中，退出比率高達(dá)11%.由于胃腸道不良反應(yīng)是短暫的，所以利拉魯肽的使用劑量可以是以每周0.6 mg的量遞增。

3.3免疫原性使用利拉魯肽治療可能會(huì)引起免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致抗利拉魯肽抗體產(chǎn)生。在第3階段臨床試驗(yàn)[21,23,24]中，抗利拉魯肽抗體在4%～13%的接受利拉魯肽治療的患者身上發(fā)現(xiàn)。 然而，在試驗(yàn)科目范圍內(nèi)這些抗體似乎沒(méi)有改變利拉魯肽的功效。而且，相對(duì)于艾塞那肽(41%～49%)而言，利拉魯肽抗體的形成率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于艾塞那肽，這可能是由于利拉魯肽是人類GLP-1的高度同系物所致[25]。

3.4兒童、孕婦及哺乳利拉魯肽在兒科方面的使用還未見(jiàn)研究，因此不建議推薦給年齡低于18周歲的人群使用。目前沒(méi)有關(guān)于利拉魯太在對(duì)生育能力的影響和導(dǎo)致孕婦胎兒畸形方面的控制臨床試驗(yàn)研究。在對(duì)動(dòng)物的生育影響研究中顯示利拉魯太并沒(méi)有直接不良影響，但是在妊娠中期使用會(huì)引起老鼠和兔子胎兒骨骼變形。利拉魯肽在哺乳期使用的安全性還沒(méi)有確定。藥品生產(chǎn)商目前的推薦是不要在懷孕和哺乳期間使用利拉魯肽[26]。

任何一種理想的降糖藥物應(yīng)該具備以下特質(zhì)：長(zhǎng)期有效性，低血糖事件發(fā)生率低，心血管系統(tǒng)保護(hù)作用，體重增加或者降低的平衡，長(zhǎng)期使用的安全性和耐受性。到目前為止，沒(méi)有任何一種藥物能同時(shí)具備以上所有的特質(zhì)。新型的2型糖尿病治療藥物GLP-1類似物利拉魯肽，使這種首創(chuàng)的治療藥物將幫助成千上萬(wàn)的2 型糖尿病患者改善血糖控制水平，同時(shí)降低其低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，使更多的2型糖尿病患者可以達(dá)到治療目標(biāo)。

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