抑郁癥“腦郁”病機(jī)探討及應(yīng)用

藺曉源　孟盼　龍紅萍　韓遠(yuǎn)山　胡國(guó)恒　王宇紅

摘要：抑郁癥屬中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇，病始在肝，與腦相關(guān)。本文基于抑郁癥“肝郁氣滯”基本病機(jī)和“腦失神明”的病機(jī)關(guān)鍵，立足“肝腦相關(guān)”，提出“腦郁”病機(jī)理論，并通過對(duì)原發(fā)性抑郁癥、糖尿病并發(fā)抑郁癥、乳腺癌并發(fā)抑郁癥、卒中后抑郁和焦慮性抑郁癥中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)及治法方藥的系統(tǒng)性研究，體現(xiàn)抑郁癥“腦郁”病機(jī)理論的合理性，為抑郁癥辨證論治提供新的思路。

關(guān)鍵詞：抑郁癥;肝郁氣滯;腦失神明;肝腦相關(guān);腦郁

中圖分類號(hào)：R277.794????文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A????文章編號(hào)：1005-5304（2020）03-0010-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201811239

Discussion?and?Application?on?Pathogenesis?of?“Brain?Depression”?of?Depression

LIN?Xiaoyuan1，2，?MENG?Pan3，?LONG?Hongping1，?HAN?Yuanshan1，?HU?Guoheng1，?WANG?Yuhong2，3

1.?The?First?Hospital?Affiliated?to?Hunan?University?of?Chinese?Medicine，?Changsha?410007，?China;?2.?Domestic?First?Class?Construction?Discipline?of?Chinese?Medicine?in?Hunan?University?of?Chinese?Medicine，?Changsha?410208，?China;?3.?Hunan?University?of?Chinese?Medicine，?Breeding?Base?of?Key?Laboratory?of?Chinese?Materia?Medica?Powder?and?Innovative?Drugs?Established?by?Province?and?Ministry，?Changsha?410208，?China

Abstract：?Depression?belongs?to?TCM?“depression?syndromes”?category.?The?disease?begins?in?the?liver，?and?is?related?to?brain.?Based?on?the?basic?pathogenesis?of?depression?in?“qi?stagnation?due?to?depression?of?liver”?and?the?key?pathogenesis?of?brain?absentia，?this?article?proposed?the?pathogenesis?theory?of?“brain?depression”?of?depression?from?the?theory?of?“l(fā)iver?and?brain?correlation”.?Through?the?systematic?study?of?the?characteristics?of?TCM?and?TCM?prescriptions?for?the?treatment?of?primary?depression，?diabetes?complicated?with?depression，?breast?cancer?with?depression，?post-stroke?depression?and?anxiety?depression，?the?rationality?of?the?pathogenesis?theory?of?“brain?depression”?of?depression?was?reflected，?which?could?provide?new?ideas?for?the?syndrome?differentiation?and?treatment?of?depression.

Keywords：?depression;?qi?stagnation?due?to?depression?of?liver;?brain?absentia;?liver?and?brain?correlation;?brain?depression

隨著社會(huì)生活節(jié)奏的不斷加快，抑郁癥發(fā)病日趨年輕化，且自殺率高，治愈難度極大。臨床上，抑郁癥包括原發(fā)性抑郁癥和繼發(fā)性抑郁癥，均屬中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇，是中醫(yī)藥防治的優(yōu)勢(shì)病種，已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。因此，開展抑郁癥中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)和證治規(guī)律研究具有十分重要意義。

本課題組2015年成立“抑郁類疾病發(fā)病機(jī)制與中醫(yī)藥防治研究”湖南中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，在多項(xiàng)課題資助下進(jìn)行了原發(fā)性抑郁癥和繼發(fā)性抑郁癥的證治規(guī)律研究，明確了肝郁氣滯是抑郁癥的基本病機(jī)，腦失神明是抑郁癥的病機(jī)關(guān)鍵，并基于肝腎同源、腎通于腦的“肝腦相關(guān)”理論搭建“肝郁氣滯”和“腦失神明”的橋梁，進(jìn)而提出抑郁癥“腦郁”中醫(yī)病機(jī)理論。

通過對(duì)原發(fā)性抑郁癥、糖尿病并發(fā)抑郁癥、乳腺癌并發(fā)抑郁癥、卒中后抑郁和焦慮性抑郁癥中醫(yī)病機(jī)、治法和中藥復(fù)方療效特點(diǎn)的共性和個(gè)性研究，反證了抑郁癥基于“腦”府和“肝”臟的“瘀、郁”中醫(yī)病機(jī)共性規(guī)律的合理性，闡釋了抑郁癥“腦郁”病機(jī)理論與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫密切相關(guān)[1-5]，可為抑郁癥的中醫(yī)證治規(guī)律研究提供新思路。茲闡述如下。

1??病機(jī)理論

1.1??肝郁氣滯是基礎(chǔ)

肝主疏泄，調(diào)暢情志。若情志不遂，長(zhǎng)期悲憂惱怒，則肝失條達(dá)，氣失疏泄，致肝郁氣滯（氣郁），《靈樞·本神》有“愁憂者，氣閉塞而不行”。氣為血之帥，氣行則血行，若肝郁氣滯，氣血運(yùn)行受阻，則氣滯血瘀（血郁）;或氣郁日久化火（火郁），傷津耗液，煉津灼血，則瘀血停積。血脈瘀阻，血不養(yǎng)心，則心神浮越;瘀結(jié)于內(nèi)，不得宣泄，上犯清竅，則神明失用?！额愖C治裁》有“七情內(nèi)起之郁，始而傷氣，繼必及血，終乃成勞”。肝郁氣滯，橫逆乘土，木郁土壅，則肝郁脾虛，脾失健運(yùn)，食滯不消（食郁），蘊(yùn)濕生痰（濕郁、痰郁），痰氣互結(jié)，阻蔽神明，痰瘀互結(jié)，痹阻心竅。此外，脾為后天之本，氣血生化之源，若脾失健運(yùn)，氣血不足，則形成心脾兩虛或心神失養(yǎng)之證。再者，肝郁化火傷陰，心失所養(yǎng)，腎陰被耗，則出現(xiàn)心腎陰虛之證。由此可見，抑郁癥雖以氣、血、濕、痰、火、食六郁邪實(shí)和由實(shí)轉(zhuǎn)虛的心脾兩虛、心神失養(yǎng)、心腎陰虛為主，但均以氣機(jī)郁滯為其病理基礎(chǔ)。故肝郁氣滯是抑郁癥發(fā)生的基本病機(jī)?！蹲C治匯補(bǔ)·郁證》有“郁證雖多，皆因氣不周流，法當(dāng)順氣為先”。我們通過研究原發(fā)性抑郁癥和繼發(fā)性抑郁癥中藥復(fù)方的療效特點(diǎn)反證了抑郁癥“肝郁氣滯”的共性中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)和“疏肝理氣”治法的合理性[1，6]。下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進(jìn)是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的基本病理。有研究表明，中醫(yī)肝郁證與HPA軸紊亂密切相關(guān)[7]。實(shí)驗(yàn)研究顯示，慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠HPA軸亢進(jìn)，激素分泌紊亂，血漿皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平顯著升高[8]。

1.2??腦失神明是病機(jī)關(guān)鍵

腦主司人之精神活動(dòng)?！额愖C治裁》有“腦為元神之府，精髓之海，實(shí)記憶所憑也”，《醫(yī)林改錯(cuò)》“靈機(jī)記性不在心而在腦”。人的精神活動(dòng)是對(duì)外界事物的刺激反映于腦的情緒反應(yīng)，故腦為精神活動(dòng)的樞紐，故《素問·脈要精微論篇》曰：“頭者，精明之府，頭傾視深，精神將奪矣。”若腦主精神活動(dòng)功能正常，則思維靈敏、意識(shí)清楚、精神飽滿、情志正常;若氣血失調(diào)，腦失所養(yǎng)，或痰瘀諸邪犯竅，腦失清靈，均可導(dǎo)致腦之神明不用，諸神失司，精神異常，發(fā)為抑郁。故腦失神明是抑郁癥的病機(jī)關(guān)鍵。前期研究也表明，原發(fā)性抑郁癥和繼發(fā)性抑郁癥基于“腦府”的“瘀證”中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)和“活血解郁”的治法理論，并明確抑郁癥責(zé)之腦主神明功能的失常[6]。此外，實(shí)驗(yàn)研究表明，抑郁癥腦失神明中醫(yī)病機(jī)和海馬損傷的病理特點(diǎn)密切相關(guān)，揭示了腦失神明是抑郁癥的病機(jī)關(guān)鍵[8-10]。

1.3??肝腦相關(guān)是“腦郁”病機(jī)理論核心

肝藏血，腎藏精，而精血均來源于水谷之精，兩者相互滋生，同源互化。肝主疏泄，腎主封藏，肝氣疏泄可促使腎氣封藏有度，腎氣閉藏可防止肝氣疏泄太過，因此有藏泄互用。此外，肝氣和腎氣皆分陰陽，肝腎陰陽之間也存在著相互滋養(yǎng)和制約的關(guān)系。肝失疏泄、肝血不足、肝郁化火，均可影響腎的封藏、藏精及腎陰的功能。腦為髓海，《素問·五藏生成篇》有“諸髓者，皆屬于腦”。而腎藏精，精生髓，髓充腦，《素問·奇病論篇》“腎藏精，精充骨而生髓，髓聚而為腦”明確指出腦髓來源于先天腎精?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義·全體總論》：“腎系貫脊，通于脊髓，腎精足，則入脊化髓上循入腦而為腦髓，是髓者精氣之所會(huì)也?！贝四I貫脊而通腦則明確了腎與腦在結(jié)構(gòu)上內(nèi)在聯(lián)系。因此，腦根于腎，腦髓為腎精所化，腎通于腦。若腎精虧虛則髓海不足，腦失所養(yǎng)。關(guān)于肝與腦的密切聯(lián)系的闡述，《靈樞·經(jīng)脈》曰：“肝足厥陰之脈……連目系，上出額，與督脈會(huì)于巔?！弊阖赎幐谓?jīng)上行至腦，肝與腦通過經(jīng)絡(luò)緊密相連。肝之疏泄有度，氣機(jī)調(diào)暢，血?dú)庹{(diào)和，則腦清神聰;肝失疏泄，肝郁氣滯，氣血不和，則清竅閉塞、神失所養(yǎng)，精神異常。

我們前期通過深入研究抑郁癥“氣血失調(diào)”的病機(jī)特點(diǎn)，闡釋了此類疾病基于“腦”府和“肝”臟的“瘀、郁”中醫(yī)病機(jī)共性規(guī)律，并通過系列中藥復(fù)方的療效特點(diǎn)為肝腦相關(guān)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)[1，8-10]。而肝腦相關(guān)則成為搭建抑郁癥“肝郁氣滯”基本病機(jī)和“腦失神明”病機(jī)關(guān)鍵的橋梁，為抑郁癥“腦郁”中醫(yī)病機(jī)理論提供了有力依據(jù)。也有學(xué)者提出“郁病與肝、與腦相關(guān)”的觀點(diǎn)，認(rèn)為肝為起病之源，腦為傳病之所，腦神失用、肝失疏泄為郁病基本病機(jī)[11]。張震等[12]通過功能磁共振成像技術(shù)從影像學(xué)角度對(duì)肝氣郁證患者的發(fā)病腦區(qū)進(jìn)行研究，進(jìn)一步表明肝主疏泄、調(diào)暢情志與腦密切相關(guān)，即從腦中樞深層次為肝腦相關(guān)提供了強(qiáng)有力支持。

總之，“腦郁”病機(jī)理論即是根據(jù)抑郁癥“肝郁氣滯”的基本病機(jī)和“腦失神明”的病機(jī)關(guān)鍵，以及此類疾病基于“腦”府和“肝”臟的“瘀、郁”中醫(yī)病機(jī)共性規(guī)律，并立足“肝腦相關(guān)”密切聯(lián)系“肝郁氣滯”與“腦失神明”的橋梁而建立的抑郁癥共性病機(jī)理論。這一理論的提出是對(duì)郁證傳統(tǒng)病機(jī)理論“始而傷氣，繼必及血”科學(xué)內(nèi)涵的深入闡釋，進(jìn)一步明確了郁證的病位，對(duì)抑郁癥中醫(yī)證治的現(xiàn)代研究意義重大。

2??應(yīng)用

抑郁癥的“腦郁”病機(jī)理論與唐學(xué)游[13]提出的腦郁學(xué)說有相通之處，其指出許多功能性精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病可用腦郁學(xué)說進(jìn)行辨證;并將其分為實(shí)證（腦氣郁、腦血郁、腦火郁、腦濕郁、腦氣血失調(diào)）和虛證（腦氣血虧虛、腦精髓枯竭、腦虛火上炎）兩大類，以及相應(yīng)的用藥規(guī)律[14]。

2.1??百事樂方

原發(fā)性抑郁癥病始在肝，及于心神，與腦相關(guān)。因情而郁，氣血失調(diào)是其病機(jī)關(guān)鍵。若情志不遂，肝郁失疏，氣血運(yùn)行受阻，則氣滯血瘀;瘀血內(nèi)阻，神明不用，則精神抑郁;血滯不養(yǎng)心神，則心悸、失眠、健忘。腦為元神之府，主神明而統(tǒng)諸神。若氣血失調(diào)，元神失養(yǎng)，神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)不利，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)遲鈍、精神萎靡等。因此，該病之初以氣滯為主，繼發(fā)血瘀，瘀結(jié)于內(nèi)，不得宣泄，上犯清竅，則神明失用;瘀血停積擾心，則心神不寧。其基本病機(jī)可用“瘀、郁”概括，治宜理氣活血、寧心安神。百事樂方是本課題組研發(fā)的抗抑郁中藥復(fù)方，由貫葉連翹、姜黃、人參組成。該方能有效保護(hù)海馬病理結(jié)構(gòu)損傷，降低海馬神經(jīng)元凋亡，調(diào)控海馬PI3K信號(hào)通路關(guān)鍵因子，并能通過增加SGK1信號(hào)的表達(dá)促進(jìn)海馬隔顳軸及“一區(qū)一回”的神經(jīng)元再生等[9-10]。

2.2??左歸降糖解郁方

消渴與腎密切相關(guān)，并可致郁證發(fā)生。若腎陰精不足，則髓海空虛，氣虛無以行血?jiǎng)t血停為瘀，陰虛而虛火上逆則瘀阻腦絡(luò)，終致清竅失養(yǎng)，神明不用，情志異常，發(fā)為郁證。郁證又可加重消渴進(jìn)程。若情志不暢，肝失疏泄，氣郁化火，則傷津耗液，耗氣傷陰，可致中氣不足、血脈瘀滯。肝火犯肺則多飲，肝火灼脾則多食，肝火損腎則多尿。消渴與郁證互為因果，相兼為病。故糖尿病并發(fā)抑郁癥基本病機(jī)可用“虛、瘀、郁”概括，我們基于滋陰益氣、化瘀解郁法，創(chuàng)制左歸降糖解郁方。該方以《景岳全書》左歸丸為基礎(chǔ)，合百事樂方化裁而成，由姜黃、牛膝、枸杞子、山萸肉、貫葉連翹、黃芪、熟地黃、菟絲子、杜仲等組成。研究發(fā)現(xiàn)，其能明顯改善糖尿病并發(fā)抑郁癥大鼠的血糖、抑郁行為和學(xué)習(xí)記憶能力，與通過保護(hù)海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，減緩海馬損傷和凋亡、恢復(fù)神經(jīng)元數(shù)量與形態(tài)，調(diào)控海馬神經(jīng)元突觸可塑性相關(guān)蛋白CaMKⅡ、SynGap水平，緩解HPA軸亢進(jìn)等有關(guān)[15-16]。

2.3??逍遙抗癌解郁方

情志失調(diào)是乳腺癌并發(fā)抑郁癥的主要因素，與肝、脾、腎、腦密切相關(guān)?！陡裰掠嗾摗酚小皯n怒抑郁，朝夕積累，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核”，《薛氏醫(yī)案》“乳巖乃七情所傷，肝經(jīng)血?dú)饪蓍轮C”，《外科大成》載：“按乳頭屬足厥陰肝經(jīng)，乳房屬足陽明胃經(jīng)?！比椴拷?jīng)絡(luò)賴肝之疏泄、陽明之布司。若肝失疏泄，脾失健運(yùn)、胃失和降，則氣血瘀滯，乳絡(luò)不通，日久釀毒，漸生乳巖。乳頭為肝、腎二經(jīng)之沖，乳房為陽明氣血匯聚之所。若脾腎不足，氣虛血弱，氣滯血瘀，則釀毒生巖。而瘀毒阻腦，清竅失養(yǎng)，神明不用，情志異常，則發(fā)為郁證。抑郁日久，肝郁不舒，氣滯血瘀更甚，則易誘發(fā)乳巖。故乳巖可并發(fā)郁證，郁證又可誘發(fā)乳巖和/或加重其病情的進(jìn)展。因此，乳腺癌并發(fā)抑郁癥的病機(jī)關(guān)鍵可用“虛、瘀、毒、郁”概括，治療當(dāng)以疏肝解郁、健脾補(bǔ)腎、化瘀解毒為法。逍遙抗癌解郁方由《太平惠民和劑局方》之逍遙散合百事樂方加減，由柴胡、當(dāng)歸、枸杞子、菟絲子、夏枯草、人參、姜黃、貫葉連翹等組成。研究發(fā)現(xiàn)，該方能明顯改善乳腺癌并發(fā)抑郁模型大鼠抑郁行為，減少乳腺腫瘤平均數(shù)目和平均體積，并能降低血清中雌二醇、孕酮、白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-10含量、增加血清中IL-12、干擾素-γ含量，其作用機(jī)制也與調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體相關(guān)蛋白表達(dá)及增強(qiáng)海馬突觸可塑性有關(guān)[17]。

2.4??百事樂加味方

卒中后抑郁癥病位在腦，與肝相關(guān)。《靈樞·五亂》有“亂于頭，則為厥逆，頭重昏仆”，氣血逆亂，上沖犯腦，發(fā)為中風(fēng)。腦主神明，性稟清靈，聚精以凝神，故瘀阻腦絡(luò)，腦失清靈，則神明不用，諸神失司，情志異常，發(fā)為郁證。又《素問·至真要大論篇》“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，肝為風(fēng)木之臟，與中風(fēng)密切相關(guān)。肝為藏血之臟，主疏泄，與情志密切相關(guān)，《素問·生氣通天論篇》有“陽氣者，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”，中風(fēng)病肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，發(fā)為郁證。人至中年后，正氣漸虛，加之內(nèi)傷積損，易致臟腑功能失調(diào)，氣虛血瘀，發(fā)為中風(fēng)。又中風(fēng)患者易情志不遂，肝郁氣結(jié)，肝失疏泄，因病致郁。故卒中后抑郁具有“虛、瘀、郁”的病機(jī)特點(diǎn)，遂據(jù)“益氣活血、疏肝解郁”法，立百事樂加味方。本方源自補(bǔ)陽還五湯合百事樂方化裁，由姜黃、貫葉連翹、人參、黃芪、川芎等組成。研究發(fā)現(xiàn)，其能有效改善卒中后抑郁大鼠神經(jīng)功能評(píng)分及曠野實(shí)驗(yàn)、糖水消耗率行為學(xué)變化，增加海馬-前額葉皮層環(huán)路神經(jīng)可塑性等[18]。

2.5??百合疏肝安神湯

焦慮性抑郁癥與肝、心、腦密切相關(guān)?！端貑枴そ饏T真言論篇》有“藏精于肝，其病發(fā)驚駭”，若情志不暢，肝失疏泄，氣滯血瘀，或肝郁化火，煉津灼血，均致瘀血停積，神明不能內(nèi)守，則情緒焦慮，精神抑郁。心主血脈、神明，為五臟六腑之大主，精神之所舍，《靈樞·口問》有“故悲哀愁憂則心動(dòng)，心動(dòng)則五臟六腑皆搖”。情志以血為本、氣為用，今肝郁氣滯或肝郁化火，心血瘀阻，血不養(yǎng)心則心神浮越而不收，可出現(xiàn)精神神志異常;情志過極亦直接傷及心神，即《素問·舉痛論篇》“驚則心無所依，神無所歸，慮無所定”;再者，肝火上灼，亦可擾動(dòng)心神。腦為元神之府，若氣血失調(diào)，元神失養(yǎng)，神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)不利，就會(huì)導(dǎo)致焦慮、抑郁癥狀的產(chǎn)生。故焦慮性抑郁癥具有“瘀、郁”病機(jī)特點(diǎn)，治宜疏肝解郁、理氣活血、寧心安神。百合疏肝安神湯源自百事樂方，由柴胡、貫葉連翹、姜黃、百合花、紫蘇葉、酸棗仁、人參等組成。研究發(fā)現(xiàn)，該方可通過調(diào)節(jié)大鼠血漿和大腦組織中細(xì)胞因子和單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，起到抗焦慮抑郁的作用，并與調(diào)節(jié)GR/BDNF/NPY信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，保護(hù)前額葉-邊緣（海馬、杏仁核）結(jié)構(gòu)損傷等有關(guān)[19-20]。

3??結(jié)語

抑郁癥“腦郁”理論是根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論和現(xiàn)代研究成果提出的抑郁癥共性病機(jī)理論。我們結(jié)合對(duì)5種原發(fā)性抑郁癥和繼發(fā)性抑郁癥個(gè)性特點(diǎn)研究，從“理、法、方、證、靶、效一體化動(dòng)態(tài)研究”模式下系列防治抑郁癥復(fù)方的療效特點(diǎn)，確認(rèn)了抑郁癥“腦郁”病機(jī)理論的科學(xué)價(jià)值。因此，在以“腦郁”理論開展抑郁癥的證治研究中，可依據(jù)肝郁氣滯的基本病機(jī)和腦失神明的病機(jī)關(guān)鍵，緊扣虛實(shí)變化進(jìn)行氣、血、痰、火等辨證施治，用藥兼顧疏肝、養(yǎng)腦或清腦，對(duì)抑郁癥的中醫(yī)藥防治研究具有重要指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2018-11-16）

（修回日期：2019-09-05;編輯：梅智勝）