子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕不育的免疫學研究進展

魏偉

(菏澤醫(yī)學?？茖W校,山東 菏澤 274000）

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMs）主要發(fā)生在育齡婦女，其病理學特征是具有生長功能的正常子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮腔以外的其他部位，如盆腔內(nèi)、卵巢等。據(jù)資料統(tǒng)計，在女性不孕癥中，合并EMs者約占30%～58%，而患EMs的女性中不孕癥的發(fā)病率為30%～50%［1］。多數(shù)學者認為，EMs導致的不孕不育是多因素、多途徑綜合作用的結果，其病因大多包括EMs致輸卵管結構異常、卵巢功能改變、子宮內(nèi)膜異常、自身免疫因素的改變等。近年來，越來越多的學者將目光放在EMs致不孕不育的免疫因素的研究，已取得不少進展。大量研究表明，該類患者常伴有局部及全身細胞免疫、體液免疫和分子免疫功能異常，主要表現(xiàn)為免疫抑制和免疫刺激不平衡狀態(tài)，其產(chǎn)生的免疫分子包括細胞因子的含量和活性改變，以及產(chǎn)生自身抗體和導致補體沉積，可改變腹腔內(nèi)環(huán)境，利于異位內(nèi)膜的種植和生長，并干擾生殖過程而致不孕［2］?，F(xiàn)將近年來的研究進展綜述如下。

1 子宮抗膜抗體

子宮抗膜抗體（EmAb）是以子宮內(nèi)膜細胞為靶抗原的自身抗體，被認為是子宮內(nèi)膜異位癥的標記性抗體。EmAb可與正常位置的子宮內(nèi)膜細胞中的抗原相結合，激活補體系統(tǒng)，局部產(chǎn)生免疫病理變化，影響子宮內(nèi)膜腺體的功能，干擾生殖過程，引起不孕或流產(chǎn)。國內(nèi)外已有不少相關報道。柳愛華［3］報道，EMs合并不孕不育患者EmAb的陽性率可達45.7%，而正常對照組EmAb的陽性率僅為6.6%左右，差異具有顯著性。朱小鳳等［4］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者的血清EmAb水平顯著高于卵巢良性囊腫患者，其原因可能為異位子宮內(nèi)膜可作為異物激活了免疫系統(tǒng)，并將抗原成分提呈給淋巴細胞誘導機體產(chǎn)生特異的抗子宮內(nèi)膜抗體。

2 抗精子抗體（AsAb）

據(jù)報道，所有EMs都有細胞免疫的改變。有人報道，EMs患者外周血淋巴細胞對子宮內(nèi)膜抗原的識別能力減弱，抗自身內(nèi)膜細胞的外周血淋巴細胞的細胞毒性效應減低，對子宮內(nèi)膜細胞破壞減弱，從而導致不孕不育。近年有些研究報道EMs、患者外周血T輔助細胞與T抑制細胞的比值增加；EMs患者腹腔液T輔助細胞與T抑制細胞的比值增加及淋巴細胞濃度增加。EMs的病因較為復雜，新近的研究認為，輔助性T細胞（T helper，Th）在EM的發(fā)病中起重要作用，Th細胞又分為Th1、Th2兩大亞群。由于目前尚無明確的表面標志物，因而區(qū)分Thl、Th2細胞仍主要根據(jù)其產(chǎn)生的細胞因子確定。代表Thl的細胞因子白細胞介素（IL）2、代表Th2的細胞因子IL-6。根據(jù)免疫學說，正常人體中Thl／Th2保持動態(tài)平衡。如果這一平衡遭到破壞，將會導致疾病發(fā)生。

3 細胞因子

目前認為子宮內(nèi)膜異位癥是一種器官特異性自身免疫病，細胞因子發(fā)揮了重要作用。細胞因子分泌的炎性蛋白參與了子宮內(nèi)膜異位癥黏附過程，支持了內(nèi)膜細胞的生長和血管形成，并引起一系列臨床表現(xiàn)，如疼痛、不孕等［5-6］。

3.1 白介素（IL） 白介素是指在白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，它和血細胞生長因子同屬細胞因子。兩者相互協(xié)調，相互作用，共同完成造血和免疫調節(jié)功能。白細胞介素在傳遞信息，激活與調節(jié)免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖與分化及在炎癥反應中起重要作用。目前，研究顯示在EMs合并不孕不育的患者體內(nèi)，多種白介素表達水平發(fā)生了變化，如IL-6、IL-8、IL-13等。CM Kyama等［7］發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜細胞（EC）可自發(fā)釋放IL-6、IL-1并以時間-劑量依賴的方式加強IL-6的分泌，但不能誘導正常子宮內(nèi)膜細胞（NC）產(chǎn)生相似的效應。同時，NC還可誘導內(nèi)膜及間皮細胞IL-8的表達，同時雌激素可使單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）增加，可提高NC細胞刺激IL-1形成IL-8的反應性［8-9］。臨床也有通過抑制炎性細胞因子的活性來提高妊娠率的報道。己酮可可堿（Pentoxifylleine）是一種可以抑制炎癥因子的產(chǎn)生和作用的藥物，研究顯示其可對多種細胞因子（如IL-6、IL-8等）產(chǎn)生抑制。Lv D等［10］評估了分別用己酮可可堿和安慰劑治療EMs婦女后的妊娠率，結果發(fā)現(xiàn)治療組的妊娠率約38%，安慰劑組為21.5%。另外，李莉等［11］通過對38例EMs合并不孕不育患者的腹腔液和外周血液進行了IL-10和IL-13的檢測，發(fā)現(xiàn)EC細胞可抑制IL-13的產(chǎn)生，從而營造免疫抑制微環(huán)境，干擾免疫功能。

3.2 腫瘤壞死因子 腫瘤壞死因子（TNF）是由內(nèi)毒素激活巨噬細胞產(chǎn)生的種屬特異性細胞因子，具有抗腫瘤、抗感染及免疫調節(jié)等多種生物學功能。彭麗秀等［12］通過對EMs相關不孕患者的研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者腹腔液中的TNF-α較對照組明顯升高，尤其是中重度患者，其TNF-α升高程度更為明顯。由于種種跡象都表明TNF在EMs相關不孕不育的發(fā)病過程中可能發(fā)揮了重要作用，國內(nèi)外眾多研究者對其機制進行了深入的研究。Bourguiba S［13］研究表明TNF-α能誘導人羊膜細胞和合體滋養(yǎng)細胞凋亡，體外實驗表明，其亦能顯著抑制精子的運動活力，以上原因可能是TNF導致不孕不育的主要原因。Kim YA等［14］的研究提示：EMT的在位子宮內(nèi)膜受TNF-α等細胞因子刺激后，其表達水平上調，并可誘導、活化巨噬細胞；激活的巨噬細胞在子宮內(nèi)膜中不利于受精卵的種植以及妊娠維持，這可能是TNF導致EMs合并不孕不育的另一主要原因。

4 展望

長期以來，多數(shù)學者都將EMs與不孕不育聯(lián)系在一起，然而，在臨床中，亦有不少患者EMs較嚴重卻能正常生育，相反，也有不少癥狀較輕的EMs患者卻不能生育。在治療方法方面，除部分EMs致解剖關系異常的患者手術治療效果較好外，藥物治療尚不理想，不少患者不得不求助于輔助生殖技術。近年來，免疫學技術得到快速發(fā)展，更多研究者認為EMs導致不孕不育的主要原因是各種免疫抗體及細胞因子共同作用致使體內(nèi)免疫微環(huán)境改變，從而導致不孕不育。隨著免疫學研究越來越深入，相信在不久的將來更多的EMs合并不孕不育的患者能從免疫方向著手，提高受孕率，降低不孕不育的發(fā)生率。

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