伊立替康聯(lián)合洛鉑治療復(fù)發(fā)廣泛期小細(xì)胞肺癌臨床觀察

蔣侃 黃誠(chéng) 吳標(biāo) 張晶

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)占原發(fā)性肺癌的20%～25%，該類細(xì)胞具有特異性生物學(xué)行為，惡性程度高，生長(zhǎng)數(shù)度快，倍增時(shí)間短，分裂指數(shù)高，早期易出現(xiàn)遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，被認(rèn)為是一種全身性疾病，由于SCLC的以上生物學(xué)特點(diǎn)，化療作為其首選治療方法已經(jīng)得到臨床工作者的共識(shí)。SCLC對(duì)化療高度敏感，足葉乙甙聯(lián)合鉑類方案化療是廣泛期小細(xì)胞肺癌目前最為常用的一線化療方案，一線的化療有效率為60% ～80%，廣泛期中位生存期9～11個(gè)月，但大多數(shù)患者會(huì)在數(shù)月內(nèi)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展，且復(fù)發(fā)后大多耐藥，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案［1］。因此，復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者一直是SCLC治療難以突破的瓶頸?，F(xiàn)選取2007年8月至2010年8月在福建省腫瘤醫(yī)院住院的復(fù)發(fā)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者40例，予以伊立替康聯(lián)合洛鉑治療，觀察其療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①全部病例均為組織學(xué)確診的SCLC，按照美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)小細(xì)胞肺癌分期為廣泛期。②根據(jù)

RESIST標(biāo)準(zhǔn)至少有一個(gè)可測(cè)量病灶。③體力狀況尚好:ECOG評(píng)分0～2分，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月。④入組前曾接受過(guò)足葉乙甙聯(lián)合鉑類一線方案化療，化療結(jié)束6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。⑤血象、肝腎功能、心功能正常，無(wú)重要器官病變。

1.2 一般資料 選取2007年8月至2010年8月住院的復(fù)發(fā)廣泛期小細(xì)胞肺癌患者40例，男性22例，女性18例，年齡50～70歲，中位年齡58歲，ECOG評(píng)分0分0例，1分38例，2分2例;距未次化療時(shí)間≥3個(gè)月的10例，＜3個(gè)月的30例。

1.3 治療方法 予以洛鉑35 mg/m2第1天，伊立替康 100 mg/m2第1、8天，每21 d為一周期，化療前均予以5-HT3受體阻滯劑進(jìn)行預(yù)防性止吐治療，每1個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查以評(píng)價(jià)療效。

1.4 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腫瘤客觀緩解率進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progression disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)是指CR+PR患者占全組患者的百分率。疾病控制率(disease control rate，DCR)是指CR+PR+SD患者占全組患者的百分率。無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)是指患者從首次用藥到疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間(以發(fā)生在先的事件計(jì)算)。總生存期(overall survival，OS)是指患者首次服藥到任何原因死亡的時(shí)間。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTC AE)(第3版)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。PFS和OS采用Kaplan-Meier法。

2 結(jié)果

2.1 療效 所有病例均完成2個(gè)周期以上化療，其中CR 0例，PR 14例(35%)，SD 12 例(30%)，PD 14 例(35%)，ORR 35%，DCR 65%，中位PFS 4.2個(gè)月，中位OS 7.9個(gè)月，1年生存期35%。

2.2 毒副反應(yīng)［1］主要的毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)(見表1)，其中2～4級(jí)的白細(xì)胞下降為75%(30/40)，其中3～4級(jí)白細(xì)胞下降為40%(16/40)，2～4級(jí)血小板減低為50%(20/40)，3～4級(jí)血小板下降為10%(4/40)，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，腹瀉為較為常見的消化道反應(yīng)，發(fā)生率為35%(14/40)，其中為1～2級(jí)腹瀉，予以洛哌丁胺處理后恢復(fù)，惡心發(fā)生率50%(20/40)、嘔吐發(fā)生率30%(12/40)，無(wú)3～4級(jí)惡心、嘔吐，全組無(wú)毒性相關(guān)死亡。

表1 伊立替康聯(lián)合洛鉑治療復(fù)發(fā)廣泛期SCLC毒副反應(yīng)(例)

3 討論

伊立替康(CPT-11)是80年代初期從日本Yokokura合成的水溶性喜樹堿類衍生物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，其與Topo IDNA形成的復(fù)合物結(jié)合，穩(wěn)定此復(fù)合物，從而使斷裂的DNA單鏈不能從新接合，阻止DNA復(fù)制及抑制RNA合成，為細(xì)胞周期S期特異性藥物。歐盟及美國(guó)FDA已批準(zhǔn)CPT-11用于結(jié)直腸癌、胰腺癌以及皮膚癌等治療，并證實(shí)其對(duì)這些腫瘤均有療效［2］。CPT-11對(duì)SCLC有較高療效，對(duì)初治患者單藥有效率可達(dá)50%，對(duì)既往接受過(guò)化療患者單藥有效率可達(dá) 41%［3，4］，2002年 JOCG 一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道CPT-11聯(lián)合順鉑對(duì)廣泛期SCLC患者療效優(yōu)于經(jīng)典EP方案，且骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率低于EP方案［5］。

鉑類藥物為肺癌化療的基礎(chǔ)，洛鉑為1，2-二氨基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑，是第3代鉑類抗癌藥，與第一代的DDP和第二代的CBP的抑瘤作用相似，通過(guò)形成Pt-GC與Pt-AG鏈內(nèi)交叉連接，阻礙DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過(guò)程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期運(yùn)行［6］，對(duì)乳腺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤級(jí)睪丸腫瘤等均有廣譜抗癌活性［7］，與對(duì)耐DDP的細(xì)胞株仍有一定的細(xì)胞毒作用。其主要副作用為骨髓毒性，特別為血小板減少，為劑量限制性毒性，其他常見的副作用為胃腸道反應(yīng)、腎毒性等，總體說(shuō)來(lái)較順鉑、卡鉑安全性好［8］。

現(xiàn)國(guó)外多個(gè)針對(duì)SCLC的二線治療的臨床試驗(yàn)顯示拓?fù)涮婵?、CPT-11、紫杉醇、多西紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、口服VP-16、吉西他濱、諾維本等藥物均有抗SCLC活性［9］。其中CPT-11顯示出較好的療效。CPT-11與鉑類聯(lián)合運(yùn)用具有協(xié)同或相加作用［10］。本次研究的40例晚期復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)過(guò)至少2周期的CPT-11聯(lián)合洛鉑化療，客觀緩解率35%，疾病控制率65%，中位PFS 4.2個(gè)月，中位OS 7.9個(gè)月，1年生存期35%，表明CPT-11聯(lián)合洛鉑對(duì)于復(fù)發(fā)的SCLC是有效的方案。CPT-11聯(lián)合鉑類作為二線治療SCLC，為一線治療失敗的患者，提供了新的選擇［11］，40例患者均有不同程度的毒副反應(yīng)，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后均得到緩解，表明毒副反應(yīng)可耐受。且二線化療后患者生活質(zhì)量評(píng)分明顯高于化療前，再次證實(shí)晚期復(fù)發(fā)SCLC挽救化療的臨床價(jià)值。本次試驗(yàn)病例有限，尚需大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

總之，SCLC惡性程度高，進(jìn)展迅速，化療為其主要的治療方法，CPT-11聯(lián)合洛鉑作為復(fù)發(fā)的廣泛期SCLC的二線治療方案，具有較好的療效和安全性。

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