脂聯(lián)素與慢性心力衰竭的相關(guān)性

焦 薇 綜述，孫躍民 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津300052）

脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是由脂肪細(xì)胞合成并分泌的一種血漿蛋白，在能量代謝、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)及動(dòng)脈粥樣硬化的形成等生理病理過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。研究顯示，血漿脂聯(lián)素水平在糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化及急性冠脈綜合征患者明顯降低，在慢性心力衰竭患者明顯升高。

1 脂聯(lián)素概述

1.1 脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu) 脂聯(lián)素也稱(chēng)為ACRP30,AdipoQ，是一種脂肪組織起源的脂肪細(xì)胞因子。1955年Scherer等[1]首先從鼠的脂肪細(xì)胞中分離出脂聯(lián)素。目前研究表明，除脂肪細(xì)胞以外，肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及心肌細(xì)胞均可分泌脂聯(lián)素[2-3]。編碼人脂聯(lián)素的基因?yàn)閍pM1，位于染色體3q27，全長(zhǎng)17 kb，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成。該蛋白質(zhì)由244個(gè)氨基酸組成(分子質(zhì)量為28 kDa)，與膠原VIII、X和補(bǔ)體C1q以及TNF家族具有結(jié)構(gòu)同源性。其分子結(jié)構(gòu)包括N-端分泌信號(hào)肽、氨基端非螺旋功能區(qū)、膠原樣結(jié)構(gòu)域以及C-端球形結(jié)構(gòu)域(gAcrp)。它們通過(guò)膠原域二硫鍵形成多聚體的高級(jí)結(jié)構(gòu)，在血漿中主要以低分子三聚體、六聚體和高分子復(fù)合體形式存在[4]。脂聯(lián)素在人血漿中含量豐富，濃度范圍在5～30 μg/mL，可被蛋白水解酶水解，其分解片斷（包括球形結(jié)構(gòu)域）在人和鼠血漿中都能檢測(cè)到[5]。

1.2 脂聯(lián)素的受體及其分布 研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素有AdipoRl和AdipoR2兩種受體，它們的結(jié)構(gòu)高度相關(guān)，均為包含7個(gè)跨膜區(qū)域的完整膜蛋白。AdipoRl與球形功能結(jié)構(gòu)有高度親和性，與全長(zhǎng)脂聯(lián)素親和性低，AdipoR2與球形結(jié)構(gòu)功能和全長(zhǎng)脂聯(lián)素有中度親和性。骨骼肌以R1為主，肝臟以R2為主，心肌細(xì)胞也有脂聯(lián)素受體的表達(dá)[6]。Ding等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌中Rl含量約為骨骼肌的50%，R2含量同肝臟相當(dāng)。脂聯(lián)素在脂肪組織分泌后通過(guò)其受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

1.3 脂聯(lián)素的生物學(xué)作用 主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（1）改善胰島素抵抗和對(duì)糖脂代謝的影響。脂聯(lián)素促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖的吸收，加強(qiáng)胰島素的糖原異生作用，抑制肝糖原生成，調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和糖代謝；通過(guò)活化蛋白激酶以及抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等途徑，促進(jìn)骨骼肌脂肪酸氧化，減少游離脂肪酸進(jìn)入肝臟和血液循環(huán)，從而顯著降低血脂水平[8]。（2）抗炎、抗氧化作用。脂聯(lián)素通過(guò)激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信號(hào)通路，抑制 TNF-α 介導(dǎo)的核因子-κB（NF-κB）的活化，來(lái)減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)；并可通過(guò)cAMP/PKA途徑，抑制高糖狀態(tài)下的內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)氧的產(chǎn)量，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用[9]。此外，脂聯(lián)素的抗炎癥效果還包括抑制白細(xì)胞聚集、減輕噬菌細(xì)胞的活性以及降低巨噬細(xì)胞TNF-α的分泌水平。（3）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，脂聯(lián)素通過(guò)減少血管內(nèi)膜下巨噬細(xì)胞清道夫受體的表達(dá)和脂質(zhì)的積聚來(lái)抑制其向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變，并可抑制諸如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、表皮樣生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子BB等致動(dòng)脈粥樣硬化生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和向內(nèi)膜下的遷移[10]。

2 脂聯(lián)素與慢性心力衰竭

慢性充血性心力衰竭（CHF）是神經(jīng)激素炎癥性調(diào)節(jié)失常所致的進(jìn)行性心室重塑的一組復(fù)雜綜合征。大部分研究認(rèn)為，慢性心力衰竭患者血漿脂聯(lián)素水平明顯升高，其原因尚不明確，但大量研究已證實(shí)脂聯(lián)素與慢性心力衰竭密切相關(guān)，是慢性心力衰竭預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.1 脂聯(lián)素和慢性心力衰竭的關(guān)系 George等[11]的研究顯示，CHF患者血漿脂聯(lián)素濃度顯著高于健康對(duì)照組，紐約心功能分級(jí)越高脂聯(lián)素水平越高。血漿脂聯(lián)素水平隨年齡增長(zhǎng)而增加，與左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）無(wú)相關(guān)性。脂聯(lián)素水平與NT-proBNP呈正相關(guān)，與C-反應(yīng)蛋白（CRP）呈負(fù)相關(guān)。經(jīng)過(guò)2年隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平在高于75百分位數(shù)患者可作為總死亡率、心力衰竭住院率等終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Laoutaris等[12]評(píng)價(jià)了脂聯(lián)素與心力衰竭患者心臟功能的關(guān)系，研究結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組脂聯(lián)素水平相比，慢性心力衰竭患者的脂聯(lián)素水平和NT-proBNP均明顯升高，脂聯(lián)素水平與最大耗氧峰值及6 min步行距離呈負(fù)相關(guān)。為脂聯(lián)素作為心衰嚴(yán)重程度指標(biāo)提供了證據(jù)支持。多項(xiàng)研究表明，人工合成心房利鈉肽（ANP）卡培立肽治療急性失代償性心力衰竭（ADHF）能夠增加血漿脂聯(lián)素水平[13-14]。Yama等[15]研究了卡培立肽對(duì)伴和不伴糖尿病的ADHF患者血漿脂聯(lián)素水平的影響，表明卡培立肽治療7 d后，血漿脂聯(lián)素和ANP水平顯著升高，BNP水平降低。治療前脂聯(lián)素水平在伴糖尿病的ADHF患者輕度減低，治療后脂聯(lián)素水平升高明顯高于不伴糖尿病的ADHF患者。這表明卡培立肽治療ADHF有效，尤其是對(duì)同時(shí)伴有糖尿病者。

2.2 脂聯(lián)素與左室收縮和舒張功能的關(guān)系Cavusoglu等[16]選取389名冠脈造影檢查患者，收集詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、實(shí)驗(yàn)室及造影資料。左室收縮功能通過(guò)左室造影評(píng)價(jià)，分為正常或輕度收縮功能不全（EF≥45%）組和中重度收縮功能不全（EF<45%）組。在校正已知的影響左室收縮功能的因素，行多變量線(xiàn)性相關(guān)分析后發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素在整組人群與左室收縮功能獨(dú)立相關(guān)（P=0.0002）。另外，應(yīng)用多變量對(duì)數(shù)回歸分析后發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以作為中重度左室功能不全者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=1.54，95%CI=1.21~1.97，P=0.0005）。此外，在亞組分析中，基線(xiàn)脂聯(lián)素水平與心肌梗死組和非心肌梗死組均獨(dú)立相關(guān)（P=0.0401，P=0.0023）。在非心肌梗死亞組，基線(xiàn)脂聯(lián)素水平可以作為中重度左室收縮功能不全的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（OR=1.52，95%CI=1.15~2.02，P=0.0034）。由此得出結(jié)論，血漿基線(xiàn)脂聯(lián)素水平可以作為冠脈造影后人群左室收縮功能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Unno等[17]研究了以舒張功能不全為特點(diǎn)的肥厚性心肌?。℉CM）患者左室舒張功能和脂聯(lián)素水平的關(guān)系。入選26名LVEF>60%的HCM患者，以左室壓力半降時(shí)間（T1/2）作為心室舒張的指標(biāo)。根據(jù)基線(xiàn)T1/2分為兩組：A組T1/2<35 ms，B組T1/2≥35 ms。同時(shí)采集冠狀竇（CS）和主動(dòng)脈根部（AO）和外周靜脈血測(cè)定血漿APN水平，B組明顯高于A組。在HCM患者外周靜脈脂聯(lián)素水平與基線(xiàn)T1/2呈正相關(guān)。計(jì)算所得主動(dòng)脈-冠狀竇APN斜率在A組明顯高于B組。脂聯(lián)素斜率與基線(xiàn)T1/2和外周靜脈APN水平呈負(fù)相關(guān)。B組AdipoR1表達(dá)降低，AdipoR2表達(dá)無(wú)減低。基線(xiàn)T1/2與AdipoR1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。他們得出的結(jié)論是，脂聯(lián)素可以作為HCM患者舒張功能不全的指示因子。

2.3 脂聯(lián)素在心力衰竭發(fā)展中的作用 Shibata等[18]證明，脂聯(lián)素基因敲除小鼠（APN-KO）較野生型（WT）小鼠在心肌梗死后更易發(fā)展為惡化性左室擴(kuò)大，心肌細(xì)胞肥大，收縮功能障礙。在APN-KO小鼠，減退的左室功能伴隨梗死區(qū)以遠(yuǎn)部位心肌肥厚，細(xì)胞凋亡增加和間質(zhì)纖維化，在梗死區(qū)邊緣存在毛細(xì)血管密度減低。利用重組APN可以減輕左室擴(kuò)張，改善左室功能，這與梗死區(qū)毛細(xì)血管密度增高以及心肌肥大、細(xì)胞凋亡、間質(zhì)纖維化減輕有關(guān)。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明脂聯(lián)素抑制心肌肥厚的發(fā)展。主動(dòng)脈縮窄術(shù)后，脂聯(lián)素基因敲除小鼠較野生型小鼠發(fā)展為更嚴(yán)重的向心性心肌肥厚，死亡率增高。相反，腺病毒介導(dǎo)的脂聯(lián)素表達(dá)可以阻止因負(fù)荷過(guò)重和腎上腺素能所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大，特別是阻斷AMPK途徑導(dǎo)致心肌肥大的信號(hào)傳導(dǎo)，從而阻止心功能惡化[19-21]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，壓力負(fù)荷下，APN-KO小鼠較WT小鼠更易發(fā)生心力衰竭。因此，我們推測(cè)脂聯(lián)素可以防止慢性病理性重塑。

3 展望

心力衰竭患者脂聯(lián)素水平升高的原因尚不清楚，有以下兩種可能：（1）脂聯(lián)素水平上調(diào)是心力衰竭應(yīng)激狀態(tài)的一種代償，類(lèi)似于BNP的分泌。其潛在的分子機(jī)制尚不清楚，然而，心力衰竭者BNP水平與脂聯(lián)素水平相關(guān)，有研究認(rèn)為BNP通過(guò)cGMP-依賴(lài)旁路直接刺激人脂肪細(xì)胞釋放脂聯(lián)素[13]。（2）另一個(gè)可能原因是“脂聯(lián)素抵抗”。有學(xué)者認(rèn)為，增高的APN水平可能反應(yīng)其在受體水平的功能失調(diào)，導(dǎo)致APN分泌代償性增加。Unno等[17]的研究也證明，在HCM伴舒張功能不全者心肌組織中APN受體Adiop1表達(dá)減低。

多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，脂聯(lián)素抑制動(dòng)脈粥樣硬化和缺血損害，通過(guò)直接作用于心臟和血管抑制組織重塑，脂聯(lián)素缺乏加重病理狀態(tài)下的心室重塑，血管損害和炎癥反應(yīng)。脂聯(lián)素的這些心血管保護(hù)性作用與其抗炎、抗凋亡、抗肥厚和抑制間質(zhì)纖維化相關(guān)，因此，脂聯(lián)素有望成為一種新型治療分子。

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