重視非抗心律失常藥物的抗心律失常作用

李廣平

經(jīng)典的抗心律失常藥物在心律失常的治療中發(fā)揮了重要作用。Vaughan Williams根據(jù)抗心律失常藥物對離子通道的影響和電生理學(xué)特點，將經(jīng)典的抗心律失常藥物進行了分類。但是，隨著以CAST研究為代表的抗心律失常藥物臨床試驗的認(rèn)識，使臨床醫(yī)生必須重新審視抗心律失常藥物的致心律失常作用。隨著各種心律失常病理機制研究的深入，以及各項大規(guī)模臨床試驗的開展，非抗心律失常藥物的抗心律失常作用日益受到重視，有關(guān)非抗心律失常藥物的抗心律失常機制的研究也逐步深入。

1 用于心律失常治療和研究的非抗心律失常藥物

實際上，傳統(tǒng)的臨床用于治療心律失常的藥物不僅限于Vaughan Williams分類中的藥物，比如臨床上應(yīng)用的洋地黃類藥物、三磷酸腺苷（ATP）或腺苷（adenosine）、門冬氨酸鉀鎂鹽、阿托品、異丙基腎上腺素、安他唑啉、黃連素、?；撬岬?，均在臨床抗心律失常方面發(fā)揮了重要作用。

現(xiàn)代臨床應(yīng)用的具有抗心律失常作用的非抗心律失常藥物主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARBs）、他汀類藥物、多不飽和脂肪酸（PUFAs）、醛固酮受體拮抗劑、噻唑烷二酮類藥物（TZDs）、維生素C、抗氧化劑、N-乙酰半胱氨酸、糖皮質(zhì)激素和硝普鈉等。此外，一些中成藥的抗心律失常作用也得到了肯定，臨床療效較好，如參松養(yǎng)心膠囊、穩(wěn)心顆粒等。

用于抗心律失常治療的傳統(tǒng)非抗律失常藥物和現(xiàn)代非抗心律失常藥物的重要區(qū)別在于，前者均是針對心律失常本身的控制，而后者均是針對心律失常遠(yuǎn)期效果的改善。新型的抗心律失常藥物研究仍在進行，有些已經(jīng)上市并經(jīng)過臨床試驗的證實，如多菲利特、伊布利特、依伐布雷定等。

2 ACEIs/ARBs的抗心律失常作用

2.1 ACEIs/ARBs與室性心律失常及心臟性猝死 有關(guān)ACEIs和ARBs對室性心律失常防治作用的研究較少，其結(jié)果也不盡相同[1]。一些研究提示，ACEIs和ARBs可以降低室性早搏的發(fā)作頻率和復(fù)雜程度，推測可能與ACEIs糾正心力衰竭患者低鉀血癥和降低交感神經(jīng)活性有關(guān)。一項入選了15項隨機對照試驗，共15 104例近期心肌梗死后患者的薈萃分析顯示，應(yīng)用ACEIs可以使心臟性猝死發(fā)生率下降20%，總病死率下降17%[2]。另一項入選了32項隨機對照試驗，共7 105例心力衰竭患者的薈萃分析結(jié)果表明，ACEIs有降低猝死發(fā)生率的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[3]。HOPE研究的亞組分析提示，對于冠心病高危且不伴顯性心衰患者應(yīng)用雷米普利4.5年可以降低猝死/心律失常性死亡/心臟驟停聯(lián)合終點發(fā)生率21%[4]。目前，僅有一項研究評價了氯沙坦對高血壓左室收縮功能正常患者的抗心律失常作用，結(jié)果表明氯沙坦未能降低自發(fā)性室性早搏的發(fā)作頻率[5]。ACEIs/ARBs能降低器質(zhì)性心臟病特別是心肌梗死后心臟性猝死的發(fā)生率，這可能與其改善心肌梗死后心室重構(gòu)和降低交感神經(jīng)激活作用有關(guān)。

2.2 ACEIs/ARBs與心房顫動 隨機對照試驗提示，ACEIs和ARBs可以減少心力衰竭和高血壓患者房顫的發(fā)生率。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活在心房顫動（房顫）的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用，應(yīng)用ACEIs和ARBs阻斷RAS可逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)，減輕間質(zhì)纖維化，使房顫持續(xù)時間縮短。此外，ACEIs或ARBs還可能通過抑制交感神經(jīng)活性、抗炎、抗氧化及對離子通道的直接作用等途徑發(fā)揮其抗心律失常作用。一些隨機對照試驗結(jié)果表明，ACEIs和ARBs可以預(yù)防房顫電轉(zhuǎn)復(fù)后的復(fù)發(fā)。一項入選了11項隨機對照試驗，共56 308例患者的薈萃分析顯示應(yīng)用ACEIs和ARBs可使房顫總體危險下降28%，其中心力衰竭、心肌梗死后左室功能不全及高血壓左室肥厚患者的獲益最大[6]。此外，動物實驗也提示ACEIs或ARBs可能通過逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)性重構(gòu)預(yù)防房顫的發(fā)生。

筆者的研究表明厄貝沙坦能夠有效地預(yù)防犬心房快速起搏導(dǎo)致的心房有效不應(yīng)期縮短及不應(yīng)期離散度增加，使房顫誘發(fā)率下降，提示ARBs可以有效地阻止心房電重構(gòu)的發(fā)生[7]。ARBs通過降低血壓、減輕左室肥大、減輕心力衰竭和降低B型鈉尿肽水平從而全面預(yù)防房顫的發(fā)生。2007 ESH/ESC高血壓指南中指出，房顫是ARBs的適應(yīng)證之一，ARBs是復(fù)發(fā)房顫首選的抗高血壓藥。

關(guān)于ARBs對房顫一級預(yù)防的研究中，LIFE和VALUE研究顯示ARBs治療后新發(fā)房顫率低于β受體阻滯劑和鈣拮抗劑。SOLVD、CHARM和Val-HeFT研究顯示，ARBs治療后新發(fā)房顫率低于安慰劑。關(guān)于ARBs對房顫二級預(yù)防的研究中，ARBs對房顫復(fù)發(fā)的預(yù)防作用優(yōu)于安慰劑和鈣拮抗劑。筆者近期的研究顯示RAS抑制劑對房顫相關(guān)的心房鉀電流及房顫病理基質(zhì)-心房纖維化均有明顯影響，從而可能從一定程度上降低房顫發(fā)生風(fēng)險[8-9]。

3 n-3 PUFAs的抗心律失常作用

3.1 n-3 PUFAs與室性心律失常 PUFAs，特別是n-3 PUFAs具有降低血漿三酰甘油及升高高密度脂蛋白（HDL）的作用，以往主要作為降脂藥物用于高三酰甘油血癥患者。近年的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，n-3PUFAs還具有抗心律失常特性[10]。McLennan等[11]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用飽和脂肪喂養(yǎng)3~4個月的大鼠進行冠狀動脈結(jié)扎后40%出現(xiàn)室顫，而使用富含n-3 PUFAs的飼料喂養(yǎng)大鼠冠狀動脈結(jié)扎后很少出現(xiàn)室顫。這種現(xiàn)象在犬心肌梗死模型中也得到了證實。GISSI研究入選11 324例近期心肌梗死患者，隨訪3.5年發(fā)現(xiàn)n-3 PUFAs治療使總病死率下降20%，其中猝死發(fā)生率下降44%[12]。但是，Merrit等將植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）植入后患者給予魚油治療，平均隨訪718 d，結(jié)果顯示魚油并未能降低需要ICD治療的室速/室顫發(fā)生率。SOFA研究（n-3PUFAs和室性心律失常研究）共入選546例既往發(fā)作室速/室顫并且植入ICD的患者，平均隨訪356 d，魚油治療后需要ICD干預(yù)的室速/室顫發(fā)生率無明顯降低[13]。由此可見，植入ICD后患者應(yīng)用n-3PUFAs并不能減少需要ICD治療的室性心律失常的發(fā)生。

3.2 n-3 PUFAs與心房顫動 Da Cunha等應(yīng)用犬心房快速起搏模型評價了n-3 PUFAs對心房電生理特性的急性作用，結(jié)果顯示n-3 PUFAs可以顯著減輕心房快速刺激導(dǎo)致的心房有效不應(yīng)期縮短，即具有改善心房電重構(gòu)的作用。此外，n-3 PUFAs的抗房顫作用還可能與其穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抗炎抗氧化、對離子通道的直接作用及調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能有關(guān)。一項入選了4 815例老年人的前瞻性隊列研究顯示，食用富含大量PUFAs的魚類可以降低房顫發(fā)生率[14]。但另一項更大規(guī)模的前瞻性研究未能發(fā)現(xiàn)食用PUFAs與房顫或心房撲動危險下降的相關(guān)性[15]。一項研究發(fā)現(xiàn)，擬行冠脈搭橋術(shù)的患者術(shù)前7 d開始服用PUFAs可使術(shù)后房顫發(fā)生率下降54.4%，并且明顯縮短住院時間[16]。目前，n-3 PUFAs對心房顫動防治作用的研究結(jié)果尚存在爭議，仍需更多的大規(guī)模隨機對照試驗的研究結(jié)果[17]。

4 他汀類藥物與心房顫動

多項研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6等炎癥因子和房顫的發(fā)生與維持相關(guān)，房顫心房組織存在炎癥反應(yīng)[18-20]。糖皮質(zhì)激素、他汀類藥物、RAS抑制劑對房顫的預(yù)防作用與抑制炎癥過程有關(guān)。1997年，Bruins等最早觀察到炎癥與房顫存在相關(guān)性，研究者發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋術(shù)后2~3 d是房顫發(fā)生的高峰期，而且與炎癥因子CRP的峰值呈明顯相關(guān)；孤立性持續(xù)性房顫患者的心房組織存在單核細(xì)胞浸潤等炎性改變；炎癥標(biāo)志物CRP可能預(yù)測未來房顫的發(fā)生、持續(xù)、轉(zhuǎn)復(fù)成功率、轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)及血栓栓塞危險。筆者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CRP水平增高與成功電轉(zhuǎn)復(fù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān)[19-20]。

有研究顯示阿托伐他汀能使CRP明顯下降，且減少心肌炎性細(xì)胞浸潤和間質(zhì)纖維化，進而縮短房顫持續(xù)時間[21]。辛伐他汀可以逆轉(zhuǎn)心房快速起搏誘發(fā)的犬心房有效不應(yīng)期縮短，降低房顫易感性，縮短房顫持續(xù)時間。并且辛伐他汀預(yù)防快速起搏引起的L-型鈣通道α單位表達(dá)下調(diào)。Shiroshi?ta-Takeshita等[22]評價了辛伐他汀對快速心室起搏誘發(fā)的犬心力衰竭模型房顫發(fā)生和心房重構(gòu)的影響，辛伐他汀通過抑制心房纖維母細(xì)胞增生和減輕左室功能不全可減輕房顫基質(zhì)-心房纖維化。Siu等[23]最先發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類藥物可使孤立性持續(xù)性房顫患者轉(zhuǎn)復(fù)后房顫復(fù)發(fā)危險下降31%。隨后的一項研究也提示應(yīng)用他汀類藥物的冠心病患者發(fā)生房顫的危險下降，且與血漿膽固醇下降無關(guān)。

一項隨機單盲安慰劑對照研究[24]，入選80例陣發(fā)性房顫患者，阿托伐他汀治療可降低陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā)危險，并且房顫發(fā)作減少與CRP的降低相關(guān)。此外，一項研究入選48例準(zhǔn)備進行轉(zhuǎn)復(fù)的房顫患者，結(jié)果顯示阿托伐他汀治療組房顫的復(fù)發(fā)危險下降19%。ARMYDA-3研究（Atorvastatin for Re?duction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery）是首個關(guān)于他汀對心臟外科手術(shù)后房顫預(yù)防作用的隨機對照試驗，結(jié)果顯示阿托伐他汀可降低心臟手術(shù)后房顫風(fēng)險61%。而對于準(zhǔn)備進行復(fù)律的房顫患者，普伐他汀治療不能降低轉(zhuǎn)復(fù)后房顫的復(fù)發(fā)危險[25]。另一項薈萃分析表明，他汀類可降低既往房顫病史患者、接受心臟外科手術(shù)者或急性冠脈綜合征患者房顫的發(fā)生和復(fù)發(fā)。但是一項入選8 659例患者、平均隨訪2年的研究發(fā)現(xiàn)增大他汀類劑量未能使房顫進一步減少。

一項大規(guī)模隊列研究，共入選13 783例冠心病患者，其中他汀類藥物未能降低總體房顫發(fā)生率，但是使合并心力衰竭患者房顫發(fā)生減少。阿托伐他汀治療的冠脈搭橋術(shù)患者住院期間房顫發(fā)生率也明顯降低。另有研究顯示他汀類藥物可預(yù)防陣發(fā)房顫患者DDDR起搏器植入術(shù)后房顫復(fù)發(fā)。ATAHEB研究顯示阿托伐他汀能降低心動過緩患者植入心房或雙腔起搏器術(shù)后房顫發(fā)生。關(guān)于ICD植入術(shù)后房顫的預(yù)防，他汀類藥物并未顯示理想效果。此外，氟伐他汀可降低腎功能不全患者房顫風(fēng)險[26]。筆者完成的一項有關(guān)他汀類藥物預(yù)防房顫的薈萃分析顯示，他汀類治療能有效降低心臟術(shù)后房顫發(fā)生率，但尚缺乏充足證據(jù)支持廣泛應(yīng)用他汀類藥物預(yù)防房顫[27]。

5 脂肪細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、TZDs與心房顫動

Shimano等[28]發(fā)現(xiàn)房顫患者循環(huán)脂聯(lián)素水平與心房重構(gòu)之間有潛在關(guān)聯(lián)。該研究序貫入選304例患者測定血漿脂聯(lián)素、血清Ⅰ型膠原羧基端末肽（CITP）和Ⅲ型前膠原N端肽（PⅢTP）的水平。血漿脂聯(lián)素水平和血清CITP水平在持續(xù)性房顫組顯著高于陣發(fā)性房顫組和對照組。此外，持續(xù)性房顫組脂聯(lián)素水平與CITP水平之間存在正相關(guān)。

目前的證據(jù)表明心房重構(gòu)是房顫發(fā)生和持續(xù)的主要機制，同時炎癥和氧化應(yīng)激也參與這一過程。而非通道阻滯劑的多效性，包括抗炎和抗氧化機制可能有助于改善心房重構(gòu)。TZDs主要作用于過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ，除胰島素增敏外，還有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等多效性作用，其多效性可能帶來有益的心血管保護效應(yīng)，尤其是其抗炎和抗氧化機制。Korantzopoulos等[29]簡要描述了2型糖尿病患者經(jīng)羅格列酮治療后陣發(fā)性房顫會有顯著的改善。據(jù)此筆者推測TZDs有助于治療房顫是合理的[30]。在肥胖、糖尿病和動脈粥樣硬化患者均可見到脂肪細(xì)胞因子（脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)臟脂肪素）、腫瘤壞死因子（TNF）-α和IL-6水平的變化。肥胖、糖尿病和代謝綜合征與房顫風(fēng)險顯著相關(guān)。

匹格列酮能夠改善快速起搏心力衰竭兔的心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，降低轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1和TNF-α蛋白表達(dá)，減少房顫的發(fā)生。因此，筆者推測TZDs的抗炎、抗氧化和改善心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)作用有助于糖尿病患者房顫的預(yù)防[30]。TZDs也可能通過影響脂肪細(xì)胞因子（脂聯(lián)素、瘦素和內(nèi)臟脂肪素）、TNF-α和IL-6的水平來降低房顫發(fā)生的風(fēng)險[31]。

Shimano等[32]通過心室快速起搏建立兔充血性心力衰竭的實驗?zāi)Ｐ停u價匹格列酮與坎地沙坦在改善致心律失常性心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)方面的效果。匹格列酮治療后縮短了房顫的持續(xù)時間，縮短了房間傳導(dǎo)時間，改善了心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，減輕了心房纖維化，其療效與坎地沙坦相當(dāng)。匹格列酮與坎地沙坦均可降低TGF-β1、TNF-α和活化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的表達(dá)，但均不影響p38-激酶或c-Jun N-端激酶的活化。因此，匹格列酮與坎地沙坦能夠改善充血性心力衰竭導(dǎo)致的心房結(jié)構(gòu)性重構(gòu)，減少AF的發(fā)生，推測PPARγ可能是人類房顫潛在的治療靶點。這些藥物改善心房重構(gòu)的作用機制仍然未被闡明。

6 醛固酮受體拮抗劑與心房顫動

動物實驗表明，醛固酮受體拮抗劑能夠預(yù)防心肌纖維化，對室性及房性心律失常均有一定的預(yù)防作用。依普利酮可以抑制快速心室起搏犬心力衰竭模型房性心律失常的發(fā)生。RALES研究將1 663例心力衰竭患者隨機分為安體舒通組和安慰劑組，隨訪24個月發(fā)現(xiàn)安體舒通可以降低猝死發(fā)生率29%，降低總病死率30%。評價選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮的EPHESUS研究入選了6 642例急性心肌梗死后心力衰竭患者，在心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上隨機分為依普利酮組和安慰劑組，隨訪16個月后結(jié)果顯示應(yīng)用依普利酮組使猝死發(fā)生率下降21%，總病死率下降15%[33]。

7 其他非抗心律失常藥物與心房顫動

一項研究入選100例擬行冠狀動脈搭橋術(shù)患者，其中接受硝普鈉治療者術(shù)后房顫發(fā)生率明顯下降，房顫持續(xù)時間明顯縮短，該研究同時觀察到硝普鈉治療者術(shù)后CRP水平明顯下降，故作者推測硝普鈉的抗炎、抗氧化作用可能與其減少房顫發(fā)生有關(guān)[34]。抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸能夠減少心臟外科手術(shù)后房顫的發(fā)生[35]。此外，Ca2+增敏劑左西孟旦也可能通過其抗炎、抗氧化作用預(yù)防冠脈搭橋術(shù)后房顫的發(fā)生[36]。

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