A族鏈球菌感染部分相關(guān)疾病研究進(jìn)展

王克興

（天津市寧河縣七里海醫(yī)院，天津 寧河301509）

鏈球菌 （streptococcus）根據(jù)溶血能力分為α、β、γ溶血性鏈球菌．根據(jù)鏈球菌胞壁所含多糖的不同分為A～V等20族，Lancefield建立的血清分型法依據(jù)GAS表面M蛋白抗原性差異已將其分為150多個(gè)血清型［1］．對(duì)人類有致病性的鏈球菌90%屬于A族，A族鏈球菌 （group A streptococcus，GAS）又稱化膿性鏈球菌 （streptococcus pyogenes），通常為β溶血．

GAS感染最多見為急性咽峽炎，其次為皮膚感染．除咽部和皮膚感染外，GAS感染可引起各種化膿性和非化膿性并發(fā)癥 （見表1）．

GAS感染和相關(guān)并發(fā)癥一直是困擾公共健康和國(guó)民經(jīng)濟(jì)的嚴(yán)重問題．據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年由GAS引起的急性咽峽炎和皮膚感染分別為6億1 600萬例和1億1 100萬例．GAS相關(guān)嚴(yán)重疾病患者約有1 810萬例，且以每年178萬新發(fā)病例的速度不斷增加，每年至少有51．7萬人死于這些嚴(yán)重疾病［2］．因此，關(guān)于GAS感染及其相關(guān)并發(fā)癥的研究具有重要的臨床價(jià)值．現(xiàn)回顧有關(guān)兒科臨床中常見、嚴(yán)重及近來受到關(guān)注的幾種GAS感染及并發(fā)癥的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行綜述．

表1 GAS感染相關(guān)疾病

1 嚴(yán)重的侵襲性A族鏈球菌感染 （severe invasive group A streptococcal infections，SIGASI）

SIGASI是指能夠從正常無菌的人體部位分離出GAS的嚴(yán)重感染，全球每年SIGASI新發(fā)病例至少為66萬3千例，其中16萬3千例死亡［2］．AIGASI發(fā)病急，需要及時(shí)診斷和正確處理．

1．1 鏈球菌中毒休克綜合征 （streptococcal toxic shock syndrome，STSS）

STSS是由GAS所致的急性、嚴(yán)重感染性疾病，臨床表現(xiàn)類似于內(nèi)毒素性休克．目前普遍認(rèn)為STSS的發(fā)病與超抗原介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)．超抗原是一些細(xì)菌的外毒素和病毒編碼的蛋白質(zhì)分子，它的一端與抗原呈遞細(xì)胞上的Ⅱ類分子相結(jié)合，另一端識(shí)別T細(xì)胞表面受體 （TCR）的Vβ片段，不需加工處理就能激活比普通抗原更多的T細(xì)胞，最終引起細(xì)胞因子的大量釋放．M1蛋白、M3蛋白和鏈球菌致熱性外毒素 （streptococcal pyrogenic exotoxin，SPE）等均可作為超抗原．另外，還有其他的一些毒力因子如肽聚糖、脂磷壁酸和滅活的鏈球菌，它們能夠促使單核細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子－α［3］．SPE作為超抗原可刺激宿主細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子和白介素－1，并可誘導(dǎo)產(chǎn)生白介素－6，此類細(xì)胞因子可引起低血壓，甚至休克、白細(xì)胞在毛細(xì)血管內(nèi)停滯、微血管損傷及多個(gè)器官衰竭．

1．2 急性壞死性筋膜炎 （acute necrotizing fascitis，ANF）

ANF是一種少見的外科感染性疾病，此病以皮下組織和脂肪組織廣泛壞死為特點(diǎn)，發(fā)病急，病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，病死率高，會(huì)造成嚴(yán)重的殘疾．ANF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)研究很多．ANF是需氧性和厭氧性細(xì)菌協(xié)同作用的結(jié)果，細(xì)菌感染組織，在全身或局部組織出現(xiàn)免疫損害后，多種細(xì)菌侵入皮下組織和筋膜，需氧菌先消耗組織中的氧氣，體系還原性增強(qiáng)．同時(shí)細(xì)菌分泌的酶將組織中的過氧化氫分解，創(chuàng)造出適宜厭氧菌生存繁殖的少氧環(huán)境．ANF臨床表現(xiàn)為沿深淺筋膜播散的感染，在累及血管內(nèi)形成血栓，引起相應(yīng)皮下組織、皮膚和筋膜的壞死．研究表明，SPEA和SPEB作為2種超抗原，與抗原遞呈細(xì)胞（APC）的主要組織相容性復(fù)合體 （MHC）Ⅱ類分子和T細(xì)胞受體的Vβ區(qū)結(jié)合，刺激T細(xì)胞增殖，從而誘導(dǎo)單核細(xì)胞合成腫瘤壞死因子－α （TNF－α）、白細(xì)胞介素－1β （IL－1β）和IL－6等細(xì)胞因子，臨床上引起發(fā)熱、休克和組織損傷等一系列病理變化［4］．另外，近年來有報(bào)道稱，鏈球菌溶血素O和細(xì)胞壁成份均為GAS的毒力因子，同樣可誘導(dǎo)產(chǎn)生過量細(xì)胞因子，參與休克等過程．臨床上還可見到一些復(fù)發(fā)性ANF的病例，臨床觀察表明，此類病例可能與補(bǔ)體C4缺乏有關(guān)．

2 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎 （acute poststreptococcal glomerulonephrtis，APSGN）

APSGN是與GAS感染有關(guān)，全球每年APSGN新增病例為47萬例，將近5 000例死亡，死亡率約為1%，其年發(fā)病率約為24．3／10萬［5］．

研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原 （HLA）與APSGN存在相關(guān)性．Bakr等［6］對(duì)一組APSGN患者及健康對(duì)照組人群分別進(jìn)行HLA－DRB1檢測(cè)，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組32例APSGN患者，該項(xiàng)結(jié)果的陽(yáng)性率為46．9%，顯著高于對(duì)照組的19．2%．APSGN的易感性相關(guān)因素有很多，其中，內(nèi)皮一氧化氮合酶基因內(nèi)含子4多態(tài)性的串聯(lián)重復(fù)數(shù)目是其中之一．研究表明，腎病綜合征或腎小球?yàn)V過率低于50%的腎小球腎炎患者中，eNOS4基因型的出現(xiàn)率顯著高于健康對(duì)照組［7］．在腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制中，免疫復(fù)合物的沉積，進(jìn)一步導(dǎo)致補(bǔ)體激活，是關(guān)鍵因素之一［8］．既往的理論認(rèn)為，凝集素是觸發(fā)旁路途徑的關(guān)鍵因素．但新近研究表明，甘露聚糖結(jié)合凝集素對(duì)于激活補(bǔ)體途徑并非必須，檢測(cè)APSGN患者和對(duì)照組病人的低補(bǔ)體蛋白質(zhì)甘露聚糖結(jié)合凝集素的水平，兩組的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］．鏈球菌纖溶酶受體 （NAPlr）是一種可能的腎炎致病抗原．NAPlr被鏈激酶激活，捕獲纖維蛋白溶酶，進(jìn)一步造成腎小球基底膜損害．Fujino等［10］的研究顯示NAPlr的基因序列和體外表達(dá)也存在于A族，C族及G族鏈球菌，而并不只限于從APSGN患者體內(nèi)分離出的菌株．鏈球菌熱原性外毒素B（streptococcal pyrogenic exotoxin B，SPE B）是另一個(gè)可能的致病抗原，近期相關(guān)研究繁多．Pedreanez等［11］在多大鼠動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，腎小球系膜細(xì)胞培養(yǎng)上清液中由SPE B引起的IL－6增高十分明顯，這進(jìn)一步證明了SPE B和細(xì)胞因子的相關(guān)性．另一項(xiàng)類似的研究結(jié)果顯示，SPE B及其前體處理后的單核細(xì)胞培養(yǎng)上清液中，IL－6，IL－8，TNF－α和TGF－β1的含量顯著增高［12］．這些結(jié)果提示，SPE B與白細(xì)胞互相作用，引發(fā)系列反應(yīng)，從而誘發(fā)炎癥，形成免疫復(fù)合物．分子模擬是腎小球腎炎發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要理論，Luo等［13］使用重組SPE B突變C192S成功誘發(fā)小鼠彌漫性腎小球腎炎，經(jīng)檢測(cè)，正是腎小球IgG和C3沉積．在一組合成SPE B單克隆抗體中，小鼠注射此抗體后，出現(xiàn)腎小球抗體和補(bǔ)體沉積及蛋白尿．研究結(jié)果證明，這些內(nèi)皮細(xì)胞分子作為被SPE B抗體識(shí)別的病原而發(fā)揮致病作用．

3 風(fēng)濕熱 （rheumatic fever）及風(fēng)濕性心臟病

風(fēng)濕熱是兒童上呼吸道或皮膚等感染GAS后引起的一種自身免疫性疾?。蚣s有風(fēng)濕性心臟病患者1560萬例，其中5～14歲兒童患者約240萬［2］，許多發(fā)展中國(guó)家，急性風(fēng)濕熱的發(fā)病率接近或超過100／10萬，而美國(guó)低于2／10萬［14］．

近期研究證實(shí)，因心肌及心瓣膜上存在著與GAS菌體細(xì)胞壁成分M蛋白和C多糖體共同的抗原性，而通過自身免疫學(xué)機(jī)制引起風(fēng)濕熱的發(fā)?。瓸aandrup等［15］的研究指出，M分子模擬的重復(fù)片段可以誘發(fā)宿主耐受機(jī)制遭到破壞，其可能成為誘發(fā)自身免疫病的重要表位．作者將M5蛋白合成肽投予BALB／c小鼠而誘發(fā)心肌炎．但這一反應(yīng)可被CD4＋T細(xì)胞抗體和IAKMHC抗體所阻滯．

GAS刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生補(bǔ)體、抗體和吞噬細(xì)胞．由于莢膜和肽聚糖層的存在，補(bǔ)體鏈道酶抑制器 （SIC）就不起作用．另一方面吞噬細(xì)胞需要C－沉著物或抗體來識(shí)別和清除細(xì)菌．GAS表層最終能夠消除補(bǔ)體的調(diào)理作用來防止被人體免疫系統(tǒng)殺滅．而莢膜起著特別作用，雖然其透明質(zhì)酸鹽會(huì)阻礙菌體的吸附和細(xì)胞內(nèi)攝，甚至造成老鼠模型的死亡率較大，但它能破裂胞間接合處，使得GAS滲入上皮細(xì)胞前能存活．GAS抗體損傷正常組織細(xì)胞，引起組織壞死、增生，而最后生成肉芽腫，損傷肌腱、心尖瓣，使得二尖瓣交界處粘連、增厚、變硬和鈣化［16］．

4 鏈球菌感染相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙疾病和神經(jīng)精神疾病

典型的鏈球菌感染相關(guān)的中樞病變表現(xiàn)是Sydenham舞蹈病，兒童鏈球菌感染相關(guān)性自身免疫性神經(jīng)精神障礙 （pediatricautoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcalinfection，PANDAS），其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病和神經(jīng)精神疾?。?/p>

大量研究報(bào)道顯示，鏈球菌感染后錐體外系損害有多種表現(xiàn)形式，包括多灶性肌陣攣、肌陣攣－眼肌陣攣，此類疾病對(duì)激素或大劑量免疫球蛋白治療反應(yīng)良好．Candler等［17］曾報(bào)道了2例鏈球菌感染后肌陣攣－眼肌陣攣患者，結(jié)果顯示其發(fā)病與白細(xì)胞介素抗體有關(guān)．還曾有作者報(bào)道，兒童鏈球菌感染后會(huì)出現(xiàn)帕金森綜合征的表現(xiàn)［18］．患兒血清抗鏈球菌溶血素O抗體滴度增高且抗基底節(jié)抗體呈陽(yáng)性，經(jīng)免疫治療有效，癥狀在6個(gè)月后完全緩解．鏈球菌感染后中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)的神經(jīng)損傷，其發(fā)生機(jī)制假說是分子模擬，鏈球菌感染機(jī)體后，激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生各種針對(duì)不同鏈球菌抗原的抗體．由于顱內(nèi)基底節(jié)神經(jīng)元的一些抗原結(jié)構(gòu)與鏈球菌的某些抗原決定簇相似，抗體與基底節(jié)神經(jīng)元抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，導(dǎo)致局部發(fā)生免疫損傷．研究顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂與鏈球菌抗原N－乙酰－葡萄糖胺具有抗原相似性，這可能是Sydenham舞蹈癥感染后自身免疫損傷的分子模擬機(jī)制之一［19］．有不少研究發(fā)現(xiàn)Sydenham舞蹈癥、PANDAS患者血清中存在抗神經(jīng)元抗體．對(duì)Sydenham舞蹈癥急性期的患者進(jìn)行抗基底節(jié)抗體檢測(cè)，結(jié)果陽(yáng)性率接近100%，遷延階段患者的陽(yáng)性率達(dá)69%，而對(duì)于正常對(duì)照者和無神經(jīng)并發(fā)癥的鏈球菌感染患者的檢測(cè)結(jié)果顯示，陽(yáng)性率極低．PANDAS患者血清抗基底節(jié)抗體的滴度也顯著高于對(duì)照組人群．多發(fā)性抽動(dòng)綜合征和偏執(zhí)／強(qiáng)迫癥患者血清中也可檢測(cè)到抗基底節(jié)抗體［20］．

強(qiáng)迫性障礙 （obsessive－compulsive disorder，OCD）和抽搐性運(yùn)動(dòng)障礙 （tic disorder，TD）是兒童期常見的神經(jīng)精神障礙．為了研究TD的免疫介導(dǎo)反應(yīng)和鏈球菌感染關(guān)系，Leckman等［21］對(duì)抽動(dòng)障礙和／或強(qiáng)迫癥患兒進(jìn)行免疫學(xué)研究，結(jié)果顯示，患兒體內(nèi)的IL－12和TNF－α含量顯著高于對(duì)照組兒童，尤其是在癥狀加劇期間，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異更加顯著．陳會(huì)等［22］將PANDAS患兒血清、正常兒童血清、生理鹽水分別注入大鼠紋狀體結(jié)果PANDAS患者的血清注入大鼠的紋狀體內(nèi)能誘發(fā)大鼠類似抽動(dòng)的不自主刻板動(dòng)作，明顯高于對(duì)照組，且與免疫組化染色結(jié)果一致．

本組疾病的治療主要措施包括抗感染、免疫治療和癥狀治療．對(duì)于此類疾病的治療效果，也提示了GAS感染的致病作用．扁桃體切除對(duì)控制此類疾病的復(fù)發(fā)可能有幫助［23］．一些小樣本臨床研究顯示，免疫性治療，如糖皮質(zhì)激素、大劑量丙種球蛋白、血漿置換等措施對(duì)改善Sydenham舞蹈癥、PANDAS的臨床癥狀有效［24］．

5 川崎病 （Kawasaki disease，KD）

川崎病又稱皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征 （mucocutanneous lymphnode syndrome），是一種急性自限性血管炎綜合征，主要發(fā)生在5歲以下兒童，為急性發(fā)熱出疹性疾病，冠狀動(dòng)脈損害是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥．Harnden等［25］從川崎病患兒的咽部、淋巴結(jié)、血中采樣，結(jié)果檢出了溶血性鏈球菌，約30%患兒的GAS多糖抗體呈陽(yáng)性，因此作者推測(cè)川崎病與鏈球菌感染有關(guān)．Yeung等［26］也報(bào)道了川崎病與GAS的相關(guān)性依據(jù)，研究者從川崎病患兒不同解剖部位分離出含SPE的鏈球菌菌株．Yoshioka等［27］對(duì)急性期川崎病患兒進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，T細(xì)胞抗原受體在β鏈V區(qū)明顯增加，同時(shí)患兒末梢血中的HLADRB1也有增加．

日本的Gupta－Malhotra等［28］用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定了81例川崎病患兒及88例年齡、性別均匹配的正常兒童，分別檢測(cè)了4種超抗原——SPE－A、SPE－C、中毒性休克綜合征毒素1和葡萄球菌腸毒素B所產(chǎn)生的IgG抗體滴度，結(jié)果川崎病患兒的SPE－A抗體滴度明顯高于正常兒童，提示了SPE－A與川崎病發(fā)病的相關(guān)性．Nomura等［29］研究了45例川崎病患兒在不同病程時(shí)期的T細(xì)胞，結(jié)果顯示這些T細(xì)胞被SPE－A、SPE－C、TSST－1所刺激，發(fā)現(xiàn)在川崎病急性期或恢復(fù)期其被SPE－C刺激的T細(xì)胞增殖比對(duì)照組明顯減低，提示了SPE－C與川崎病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性．

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