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    藥物警戒快訊

    2011-02-27 09:12:14
    中國合理用藥探索 2011年8期
    關(guān)鍵詞:劑量

    美國FDA警告吡格列酮引起的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)

    2010年9月17日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布信息稱,該局正在對(duì)一項(xiàng)長達(dá)十年的評(píng)價(jià)吡格列酮(商品名:艾可拓)是否與罹患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)的流行病學(xué)研究進(jìn)行評(píng)審。因?yàn)閯?dòng)物和人體研究提示此安全性風(fēng)險(xiǎn)可能存在,并有待進(jìn)一步調(diào)查研究。

    吡格列酮通常與膳食控制以及鍛煉結(jié)合,用以幫助2型糖尿病成年患者控制血糖。在美國,每十萬人中大約有20人會(huì)罹患膀胱癌,在糖尿病患者中發(fā)病率似乎還有所升高[1]。

    吡格列酮生產(chǎn)商武田公司已對(duì)該項(xiàng)研究的五年中期數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析,并將結(jié)果提交至FDA??傮w而言,沒有直接的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明使用吡格列酮與罹患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)間有顯著相關(guān)性。然而,研究針對(duì)服藥的時(shí)間和劑量進(jìn)行了深入分析,結(jié)果顯示,長期或大量用藥的患者,罹患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)升高。

    FDA尚未對(duì)吡格列酮的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)下定論,相關(guān)調(diào)研仍在繼續(xù)。如果有新的進(jìn)展,F(xiàn)DA將及時(shí)更新此安全性信息。該局建議目前醫(yī)生應(yīng)按照藥品說明書為患者處方吡格列酮,建議患者不要擅自停藥。

    研究數(shù)據(jù)摘要

    吡格列酮(Actos)于1999年7月在美國獲準(zhǔn)上市。在治療劑量下,該藥品使用后的糖化血紅蛋白水平較安慰劑平均低1.5%。

    在吡格列酮臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,研究人員發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)大鼠在接受吡格列酮而血藥濃度達(dá)到臨床用藥血藥濃度水平時(shí),會(huì)罹患膀胱癌。另外,兩項(xiàng)為期3年的臨床研究(PROactive研究[2]和一項(xiàng)肝臟安全性研究)結(jié)果表明,與對(duì)照組相比,接受吡格列酮治療的患者發(fā)生膀胱癌的比例較高[2]。目前上述調(diào)查結(jié)果已經(jīng)添加到吡格列酮說明書的注意事項(xiàng)部分。

    為進(jìn)一步確定長期用藥的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn),武田公司正在進(jìn)行一項(xiàng)為期十年的觀察性隊(duì)列研究和巢式病例對(duì)照研究。這項(xiàng)研究是在KPNC(Kaiser Permanente Northern California)健康計(jì)劃的成員中進(jìn)行的[3]。入選該項(xiàng)研究的均為年齡超過40歲的糖尿病患者,排除了之前已患有膀胱癌或者加入KPNC后六個(gè)月內(nèi)患膀胱癌的病人,隊(duì)列總計(jì)包括193 099名糖尿病患者。

    主要研究終點(diǎn)是KPNC癌癥登記處發(fā)現(xiàn)的新確診的膀胱癌事件,暴露藥物為吡格列酮,用藥量、用藥時(shí)間以及潛在的混雜因素也被包含在研究中。

    五年中期分析包括了1997年1月1日至2008年4月30日的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),吡格列酮的平均治療時(shí)間為2年(0.2~8.5年)。研究者并沒有觀察到吡格列酮與罹患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)間有顯著相關(guān)性(危險(xiǎn)比為1.2;95%置信區(qū)間為[0.9,1.5]),但發(fā)現(xiàn)隨著用藥劑量和用藥時(shí)間的增加,膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也上升,暴露時(shí)間達(dá)到24個(gè)月的患者其升高的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    [1] Bethesda,MD.Seer Stat Fact Sheets:Urinary Bladder[EB/OL]. [2010-09-16].http://seer.cancer.gov/statfacts/htm l/urinb.htm l.

    [2] Dormandy JA,Charbonnel B,Eckland DJ,et al.Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study(PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial[J]. Lancet,2005,366(9493):1279-1289.

    [3] Lewis JD,F(xiàn)errara A,Strom BL,et al.The risk of bladder cancer among diabetic patients treated w ith pioglitazone:analysis through April 30,2008[R].University of Pennsylvania and Kaiser Permanente Northern California Division of Research.Subm itted to FDA,unpublished results.

    (美國FDA網(wǎng)站)

    編者提示:檢索SFDA網(wǎng)站相關(guān)數(shù)據(jù)庫,武田公司的鹽酸吡格列酮片在我國進(jìn)口和生產(chǎn),吡格列酮口服制劑國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)記錄有52條。

    EMA評(píng)估瑞舒伐他汀的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

    基于JUPITER臨床試驗(yàn)的結(jié)果[1],歐洲藥品管理局(EMA)人用藥品委員會(huì)藥物警戒工作組(PhVWP)對(duì)接受瑞舒伐他汀治療的患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評(píng)估。瑞舒伐他汀是HMG-CoA還原酶抑制劑(統(tǒng)稱為他汀類藥物),用于血脂升高的患者(原發(fā)性高膽固醇血癥或混合性血脂紊亂和純合子家族性高膽固醇血癥)。

    PhVWP的結(jié)論是,應(yīng)在瑞舒伐他汀的產(chǎn)品特征摘要(SmPC)的警告部分加上一句話,說明糖尿病前期的患者(空腹血糖5.6~6.9 mmol/L)發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)略有升高,并在SmPC不良反應(yīng)部分應(yīng)添加相應(yīng)的內(nèi)容。瑞舒伐他汀的受益仍然大于糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),瑞舒伐他汀的總體受益風(fēng)險(xiǎn)比仍然有利。

    進(jìn)行這次綜述分析是在相互承認(rèn)程序的框架內(nèi),對(duì)上市許可證變更申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)價(jià)的內(nèi)容。

    (EMA網(wǎng)站)

    參考文獻(xiàn):

    [1] Ridker PM,Danielson E,F(xiàn)onseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women w ith elevated C-reactive protein[J].N Engl JMed,2008,359(21):2195-2207.

    編者提示:2005年阿斯利康公司對(duì)瑞舒伐他汀說明書進(jìn)行了修改。

    美國修訂纈更昔洛韋的兒童用藥劑量

    2010年9月15日,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布信息,提醒醫(yī)療專業(yè)人員注意接受器官移植的兒科患者使用的纈更昔洛韋(valganciclovir,商品名Valcyte)口服片劑和溶液劑的劑量已經(jīng)更新。此次更新是為了防止低體重、低體表面積和低血清肌酐水平的兒童過量用藥。

    纈更昔洛韋是一種能對(duì)巨細(xì)胞病毒起到有效抑制作用的抗病毒藥物。巨細(xì)胞病毒是一種皰疹型病毒,在身體的各個(gè)部位均可能致病。免疫力低下的患者,如接受器官移植的病人,很容易感染巨細(xì)胞病毒。4個(gè)月嬰兒至16歲青少年接受腎臟及心臟器官移植后,會(huì)受到巨細(xì)胞病毒感染的困擾,而纈更昔洛韋不可或缺。

    根據(jù)以往的用藥計(jì)算方法(Schwartz公式),4個(gè)月至16歲的患者接受的纈更昔洛韋劑量很接近成年人的用量。在臨床試驗(yàn)中一般不對(duì)兒童的用藥劑量進(jìn)行研究,可能導(dǎo)致用藥過量的情況發(fā)生。為此,F(xiàn)DA修訂了纈更昔洛韋用藥劑量的計(jì)算法則。在新的Schwartz修訂公式中,身體表面積和肌酐清除率都將作為重要參數(shù)共同決定推薦劑量。修訂后的說明書有具體的劑量說明,包括按肌酐清除率計(jì)算的上限,而兒童青少年的用藥也不會(huì)超過成人劑量。

    FDA提醒醫(yī)療專業(yè)人員:

    ①纈更昔洛韋的兒科用量已經(jīng)更改,具體信息參見藥品說明書。

    ②低體重、低體表面積和低血清肌酐水平的患者有可能存在過量用藥問題。

    ③利用Schwartz修訂公式計(jì)算藥品用量時(shí),肌酐清除率的上限為150 m L/(min·1.73 m2)。

    ④兒童及青少年的用藥量上限仍為900 mg。

    ⑤患者若出現(xiàn)用藥過量癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)與醫(yī)療專業(yè)人員聯(lián)系。

    ⑥向FDA安全信息和不良事件報(bào)告系統(tǒng)(MedWatch)報(bào)告與使用該藥物相關(guān)的不良事件。

    (美國FDA網(wǎng)站)

    編者提示:檢索SFDA網(wǎng)站相關(guān)數(shù)據(jù)庫,加拿大Patheon公司生產(chǎn)的鹽酸纈更昔洛韋片(商品名:萬賽維/Valcyte)在我國進(jìn)口;未檢索到國產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。

    英國警告霧化纖維蛋白黏合劑引起的風(fēng)險(xiǎn)

    英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)在2010年9月發(fā)布的《Drug Safety Update》中指出,霧化纖維蛋白黏合劑可能導(dǎo)致致命的氣泡栓塞,用藥時(shí)必須提高警惕。

    截至2010年8月,歐洲范圍內(nèi)共發(fā)現(xiàn)了5例因接受纖維蛋白黏合劑而導(dǎo)致氣泡栓塞的病例,其中兩名患者危及生命(一名患者死亡)。所有5名患者的氣泡栓塞均因在組織或損傷的血管表面近距離不正確使用噴霧器導(dǎo)致。

    英國目前有4種霧化纖維蛋白黏合劑被批準(zhǔn)上市,分別為Evicel、Quixil、Tisseel Lyo和Tisseel Ready to Use。相關(guān)產(chǎn)品信息可以通過歐洲藥品管理局網(wǎng)站獲得[1]。Evicel、Tisseel Lyo和Tisseel Ready to Use是第二代霧化纖維蛋白黏合劑,它們由兩種人類血漿衍生物組成——人纖維蛋白原和人凝血酶,用于標(biāo)準(zhǔn)外科手術(shù)方法的輔助治療以提高止血效率,在手術(shù)中也可輔助縫合以達(dá)到止血的目的。Quixil是第一代霧化纖維蛋白黏合劑,由人纖維蛋白原和血纖蛋白組成。Quixil的纖維蛋白原組分與其他幾種纖維蛋白黏合劑的區(qū)別在于其含有可阻止血纖蛋白降解的氨甲環(huán)酸。

    目前,所有霧化纖維蛋白黏合劑的產(chǎn)品信息已經(jīng)進(jìn)行了更新,增加了有關(guān)降低氣泡栓塞風(fēng)險(xiǎn)的建議。

    MHRA提醒醫(yī)療專業(yè)人員,為了防止纖維蛋白黏合劑不正確使用而引起氣泡栓塞,應(yīng)該根據(jù)以下建議嚴(yán)格規(guī)范用藥:

    ①噴藥壓力對(duì)于Quixil不應(yīng)該超過2.0~2.5個(gè)大氣壓,對(duì)于其他三種纖維蛋白黏合劑不應(yīng)超過1.4~1.7個(gè)大氣壓。

    ②噴藥位置距離組織表面不要小于10~15厘米。

    ③用藥過程中應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)視患者血壓、脈搏、血氧飽和度以及呼氣末二氧化碳以免發(fā)生氣泡栓塞。

    參考文獻(xiàn):

    [1] EMA.European Public Assessment Reports(EPARs)[EB/OL]. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/ landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp& m id=WC0b01ac058001d124.

    (MHRA網(wǎng)站)

    英國警告沙奎那韋可致QT和PR間期延長

    英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)在2010年8月的《藥品安全更新》雜志中發(fā)表了關(guān)于沙奎那韋有明顯的延長QT和PR間期的作用信息。并建議心律不齊的高?;颊吆驼谑褂闷渌赡軐?dǎo)致QT或PR間期延長的藥物的患者,禁用沙奎那韋。如果患者出現(xiàn)心律不齊、QT延長或PR延長,應(yīng)當(dāng)停用沙奎那韋。

    沙奎那韋(商品名Invirase)是蛋白酶抑制劑,適用于和利托那韋及其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合,治療HIV感染。成年人和16歲以上的青少年用沙奎那韋/利托那韋的標(biāo)準(zhǔn)劑量是1 000 mg/100 mg,每天2次。

    2005年2月,一項(xiàng)研究提示,包括沙奎那韋在內(nèi)的一些蛋白酶抑制劑,容易使患者的QT間期延長,出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。因此,就沙奎那韋對(duì)心臟傳導(dǎo)的影響作了進(jìn)一步研究。

    一項(xiàng)全面的QT研究評(píng)價(jià)了與安慰劑及活性對(duì)照藥莫西沙星相比,治療劑量(1 000 mg/100 mg每天2次)和超治療劑量(1 500 mg/100 mg,每天2次)的沙奎那韋/利托那韋對(duì)QT間期的影響。該研究結(jié)果表明,沙奎那韋/利托那韋組的QT間期延長,其風(fēng)險(xiǎn)大于莫西沙星。沒有受試者的QT延長超過500毫秒,或出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。暈厥和暈厥前期病例發(fā)生于用藥速度過快時(shí),沙奎那韋/利托那韋用藥次數(shù)多時(shí)比較多見。

    根據(jù)這些結(jié)果,目前心律不齊的高?;颊吆驼谑褂闷渌赡軐?dǎo)致QT和/或PR間期延長的藥物的患者,禁用沙奎那韋。也不宜使用其他可使沙奎那韋血漿濃度升高的藥物,如細(xì)胞色素P450 3A4酶的強(qiáng)抑制劑(如蛋白酶抑制劑奈非那韋、抗真菌藥伊曲康唑,以及質(zhì)子泵抑制劑,如奧美拉唑)。有心律失常中度風(fēng)險(xiǎn)的患者使用沙奎那韋的警告信息,以及關(guān)于進(jìn)行心電圖監(jiān)測的建議也已經(jīng)添加到產(chǎn)品說明書中。

    表1給出了因?yàn)榭赡馨l(fā)生致命性心律失常,禁止與沙奎那韋/利托那韋合用的藥物。

    表1 禁止與利托那韋/沙奎那韋合用的藥物

    給醫(yī)療專業(yè)人員的建議:

    ①先天性或后天獲得性QT延長的患者,或者有其他基礎(chǔ)疾病容易發(fā)生心律失常的患者,包括合用能使QT或PR間期延長的其他藥物的患者,不要使用沙奎那韋。

    ②用沙奎那韋治療時(shí),要避免使用能使沙奎那韋血漿濃度升高的藥物,除非別無選擇。

    ③沙奎那韋的用藥劑量不要超過推薦劑量,因?yàn)樯晨琼f的血漿濃度升高,QT和PR間期延長的幅度可能會(huì)加大。

    ④基線時(shí)可考慮做心電圖,隨后復(fù)查(如患者合用其他藥物可能使沙奎那韋血漿濃度升高時(shí))。

    ⑤如果患者出現(xiàn)心律失常、QT延長或PR延長,要停用沙奎那韋。

    ⑥警告患者沙奎那韋有引起心律失常的危險(xiǎn),若有心律失常的任何跡象(如:心悸、暈厥、暈厥前期),要及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告。

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