復(fù)方甲氧那明膠囊致過敏性紫癜1例

趙玉芬，張新明，周學(xué)琴（同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海市 200072）

藥物過敏是過敏性紫癜的致病原因之一，約占3.36%。據(jù)報道有多種藥物可引起過敏性紫癜[1，2]，但復(fù)方甲氧那明膠囊引起的過敏性紫癜，藥品說明書未見收載。近來，筆者在臨床治療中發(fā)現(xiàn)復(fù)方甲氧那明膠囊引起過敏性紫癜1例，現(xiàn)對其進(jìn)行詳情報道和機(jī)制探討。

患者，男，83歲。因“周身紫癜樣皮疹12 d”于2009年11月19日入院?；颊哂谌朐呵?周因咳嗽由外院給予復(fù)方甲氧那明膠囊（上海三共制藥有限公司生產(chǎn)，批號：090590）2粒，tid，po治療，服藥后第2天出現(xiàn)以雙下肢及腹部為主的紫癜樣皮疹伴瘙癢。遂就診于某醫(yī)院，考慮為“濕疹”，對癥治療后無緩解，皮疹逐漸擴(kuò)散至腹部并出現(xiàn)雙下肢明顯浮腫。否認(rèn)腹痛、關(guān)節(jié)痛、牙齦出血及解肉眼血尿。追問病史患者有慢性支氣管炎、肺氣腫病史及癲癇病史60余年，平素長期口服卡馬西平0.1 g，tid治療。約半年前曾有靜脈滴注頭孢哌酮（先鋒必）后出現(xiàn)類似此次紫癜樣皮疹病史，服用氯雷他定治療后好轉(zhuǎn)。否認(rèn)其他藥物、食物過敏史。入院體檢：體溫36.2℃，脈搏72次/min，呼吸18次/min，血壓100/60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神清，全身皮膚無黃染、雙下肢及腹部見散在針尖樣暗紫紅色皮疹，突出皮面，壓之不退色。未見肝掌、蜘蛛痣，淺表淋巴結(jié)未及腫大。心律72次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。雙肺呼吸運動正常，肋間隙無增寬或變窄，雙側(cè)語顫對稱，雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕音。腹微隆，無壓痛，未及包塊，肝脾肋下未及，墨菲氏征陰性Murphy’s sign（-）。雙腎扣擊痛（-），移動性濁音（-）。腹兩側(cè)未及血管雜音。雙下肢浮腫（2+）。

入院后實驗室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞6.6×109·L－1，中性粒細(xì)胞56.6%，血小板115×109·L－1。血生化：尿素氮10.3 mmol·L－1，血肌酐108 μmol·L－1，尿酸465 μmol·L－1，血視黃醇結(jié)合蛋白11 mg·L－1，總蛋白54 g·L－1，白蛋白29 g·L－1，結(jié)合膽紅素7.8 μmol·L－1，總膽紅素14.5 μmol·L－1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶167 U·L－1，空腹血糖5.5 mmol·L－1。電解質(zhì)正常。體液免疫：C反應(yīng)蛋白（CRP）87.9 mg·L－1，總負(fù)疫球蛋白E弱陽性。尿常規(guī)和尿流式：pH5，蛋白質(zhì)2+，尿隱血3+，鏡檢紅細(xì)胞4～6個/HPF，病理性管型陽性：紅細(xì)胞（流式）49.3個/μL，白細(xì)胞（流式）29.6個/μL，管型計數(shù)2.9個/μL，尿蛋白電泳：球形蛋白14.0，白蛋白79.7，管型蛋白6.3，蛋白定量0.360 8 g/24 h，提示腎臟累及。胸片示：兩肺未見明顯活動性病變。主動脈硬化，心影增大。腹部B超：上腹脹氣，肝臟回聲增粗，慢性結(jié)石性膽囊炎可能。右腎囊腫、膀胱充盈差。同位素腎圖：雙腎總腎小球濾過率（GRF）19.61 mL·min－1，左腎GRF9.34 mL·min－1，右腎GRF10.27 mL·min－1，膀胱輸尿管返流征為陰性。雙腎皮質(zhì)攝取和排泄顯像劑延緩，影跡模糊。影像學(xué)診斷：雙腎GRT重度受損。

經(jīng)相關(guān)檢查可排除高血壓、糖尿病、腫瘤等造成的腎功能不全。11月26日皮膚科會診：過敏性紫癜（腎型）。臨床診斷為：過敏性紫癜、紫癜性腎炎。

復(fù)方甲氧那明膠囊是臨床常用的呼吸系統(tǒng)藥物。每粒膠囊含有鹽酸甲氧那明12.5 mg、那可汀7 mg、氨茶堿25 mg、馬來酸氯苯那敏2 mg，具有鎮(zhèn)咳、祛痰、止喘作用。常見的不良反應(yīng)為：惡心、嘔吐、食欲不振、上腹部疼痛等胃腸道反應(yīng)，皮疹、潮紅、排尿困難亦可見到，偶可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和心功能紊亂，如頭痛、眩暈、嗜睡、興奮、失眠、心動過速、驚厥。

復(fù)方甲氧那明膠囊引起過敏性紫癜屬于新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)。根據(jù)我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定：新的藥品不良反應(yīng)是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。嚴(yán)重的不良反應(yīng)是導(dǎo)致下列情形之一的反應(yīng)：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對生命有危險并能導(dǎo)致人體永久或顯著傷殘；對器官功能產(chǎn)生永久損傷；導(dǎo)致住院或住院時間延長。

本例患者口服復(fù)方甲氧那明膠囊治療后第2天出現(xiàn)以雙下肢及腹部為主對稱分布的紫癜樣皮疹，繼而出現(xiàn)雙下肢明顯浮腫、腎功能惡化、血小板降低；并由于腸壁的漿液性及出血性滲出出現(xiàn)腹脹等胃腸道癥狀，因此導(dǎo)致住院。該患者兼有腎型、腹型、皮膚型紫癜的臨床表現(xiàn)，經(jīng)抗過敏、綜合治療2周后患者雙下肢皮疹消退，血小板和腎功能恢復(fù)至入院時水平。出院后每周門診隨訪腎功能，調(diào)整激素治療，病情穩(wěn)定。

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的藥品不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)：本例患者復(fù)方甲氧那明膠囊開始用藥的時間與過敏性紫癜的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系，屬于該藥品新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)的類型，且不能用合并用藥、病情進(jìn)展或其他因素解釋過敏性紫癜的發(fā)生。因倫理因素不可能進(jìn)行再暴露試驗，筆者判斷該患者的過敏性紫癜很可能與復(fù)方甲氧那明膠囊（上海三共制藥有限公司生產(chǎn)，批號：090590）用藥相關(guān)。因此立即停藥，入院后給予氯雷他定10 mg，po，qd；0.9%氯化鈉注射液500 mL+撲爾敏10 mg+維生素C 2.0 mg，靜脈滴注，qd；甲基強(qiáng)的松龍8 mg，po，tid；雷尼替丁0.15 mg，po，qn，抗過敏；呋塞米40 mg，靜脈注射，qd；骨化三醇膠丸0.25 μg，po，qd預(yù)防骨質(zhì)疏松；卡馬西平0.1 mg，po，tid繼續(xù)維持治療控制癲癇。

復(fù)方甲氧那明膠囊引起過敏性紫癜的反應(yīng)機(jī)制可能為該藥物作為抗原，與血循環(huán)中的特異性免疫球蛋白（IgA）結(jié)合，形成可沉積于皮膚、胃腸、腎臟等器官微循環(huán)中的免疫復(fù)合物，產(chǎn)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷、毛細(xì)血管及小血管炎癥、血管滲透性和脆性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致出血及重度水腫，產(chǎn)生皮膚紫癜以及胃腸、腎臟等器官的病變。皮疹好發(fā)部位有下肢，以小腿伸側(cè)為主，重者可波及上肢和軀干。僅累及皮膚者，紫癜樣皮疹較輕為單純型；合并關(guān)節(jié)酸痛腫脹、活動受限，以膝踝關(guān)節(jié)多見，也可波及肘、腕、指關(guān)節(jié)，稱為關(guān)節(jié)型；伴腹部癥狀時，臍周和下腹出現(xiàn)絞痛，尚可伴有惡心、嘔吐、便血等，甚至發(fā)生反復(fù)劇烈腹痛，可伴發(fā)腸套疊和腸穿孔，謂之腹型；如腎臟受累，出現(xiàn)腎臟損害、蛋白尿、血尿、管型尿，重者可反復(fù)發(fā)作成慢性腎炎，稱為腎型。非單純型患者，除瘀點瘀斑外，可并發(fā)風(fēng)團(tuán)、丘疹、血皰等多型性損害。典型的病理改變有：真皮淺層毛細(xì)血管和細(xì)小血管的內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，管腔閉塞、管壁有纖維蛋白沉積、變性和壞死，血管及周圍可見中性粒細(xì)胞浸潤，有核破碎、水腫及紅細(xì)胞外滲[3]。

由于該患者系過敏體質(zhì)，此次發(fā)病呈進(jìn)行性加重，無疑強(qiáng)化了不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。提示臨床醫(yī)師和臨床藥師在用藥前應(yīng)詳細(xì)了解患者的藥物、食物過敏史，尤其應(yīng)密切關(guān)注可能出現(xiàn)的新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，注意具有類似結(jié)構(gòu)的藥物引起交叉過敏反應(yīng)的可能，以提高臨床用藥的安全性。

[1] 閔 穎.替普瑞酮致過敏性紫癜[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9（1）：54.

[2] 趙玉芬，張新明，陳軍林.頭孢哌酮致過敏性紫癜1例[J].中國新藥雜志，2008，17（12）：1076.

[3] 楊玉福，汪 誠主編.臨床藥師實踐[M].北京：北京科技出版社，2005：531.