神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變與認(rèn)知障礙

陸佩芳 馬永興 韓瑞萍 (復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 上海市老年醫(yī)學(xué)研究所，上海 200040)

2010聯(lián)合國人口年鑒，中國人口13.381億，≥65歲人口達(dá)8%。初生預(yù)期壽命74歲，男72歲，女76歲。國家統(tǒng)計局2011年4月28日公布第6次全國人口普查結(jié)果顯示，我國總?cè)丝跒?3.4億，≥65歲者占8.87%，聯(lián)合國預(yù)計到2025年中，中國人口將達(dá)到14.76億，指出中國人口正迅速老齡化〔1〕。因而必須重新審視中、老年健康問題的嚴(yán)重性〔2，3〕，其中老年認(rèn)知障礙嚴(yán)重威脅著中、老年健康，神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變與認(rèn)知障礙有密切關(guān)系，從神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變角度干預(yù)認(rèn)知障礙是防治認(rèn)知障礙的一條重要渠道，對懷疑認(rèn)知障礙的對象必須進(jìn)行包括甲狀腺功能等神經(jīng)內(nèi)分泌檢測〔4～6〕，以便及早進(jìn)行干預(yù)。

1 甲狀腺增齡性改變與衰老〔6，7〕

1.1 群體基線765例甲狀腺功能增齡性改變 本課題組探討765例老年人的甲狀腺增齡性改變，男女合計結(jié)果顯示:①FT3:60歲以后FT3水平呈顯著性線性下降。②FT4水平60歲后整體性呈顯著降低。③T4及T3水平(作為整體)未見明顯增齡性降低，但 T3水平80～84歲組較45～59歲組降低5.13%(P＜0.05)。④從該群體整體看FT4及FT3水平增齡性顯著下降，可反映增齡性甲狀腺功能減退。⑤TSH水平65歲以后未見明顯增齡性改變，但≥85歲組TSH水平有低于45～59歲組的傾向，顯示在極端老年中存在著下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能下降。⑥男、女 T3、FT3、T4、FT4及FSH測定結(jié)果均無明顯差異〔7〕。

1.2 1 540例甲狀腺功能的動態(tài)改變 本課題組第二次觀察了1 540例老年人的甲狀腺功能動態(tài)改變，≥70歲(僅列出)后男女合計檢測結(jié)果:(1)T4(nmol/L):70～74歲(250人):116.67±23.91;75～79歲(417人):113.55±21.23;80～84歲(313人):114.58±21.63;85～89歲(127人):108.38±20.95;＞90歲(17人):108.18±33.23;全組 P＜0.05。(2)FT4(pmol/L):70～74歲(250人):16.80±2.92;75～79歲(421人):16.56±2.86;80～84歲(315人):16.89±2.93;85～89歲(129人):16.60±3.02;＞90歲(17人):15.85±4.02;全組P＞0.05。(3)T3(nmol/L):70～74歲(250人):1.83±0.33;75～79歲(419人):1.77±0.30;80～84歲(315人):1.73±0.30;85～89歲(128人):1.64±0.35;＞90歲(17人):1.62±0.29;全組P＜0.01。(4)FT3(pmol/L):70～74歲(250人):4.49±0.61;75～79歲(421人):4.55±2.51;80～84歲(315人):4.38±0.56;85～89歲(129人):4.30±0.59;＞90歲(17人):3.99±0.49;全組 P＞0.05。(5)TSH(mIU/L):70～74歲(245人):2.43±1.47;75～79歲(411人):2.84±2.11;80～84歲(304人):2.67±1.77;85～89歲(125人):2.67±1.55;＞90歲(13人):2.59±1.61;全組 P＜0.001。(6)FT4、TSH男性水平顯著高于女性。(7)血清TSH(mIU/L)濃度與T4、FT4、T3及FT3的關(guān)系，統(tǒng)計顯示:① TSH(mIU/L)0.860 9～4.303 9組各年齡組T3平均水平呈增齡性顯著下降(F=4.468，P＜0.001)。但其余各指標(biāo)、各年齡組平均值均未見顯著增齡性改變(均P＞0.05)。②TSH≥4.303 9組(174例)T4(109.29±18.85)nmol/L、FT4(15.34±2.72)pmol/L及FT3(4.25±0.57)pmol/L各年齡組總平均值均顯著低于TSH 0.860 9～4.303 9組(1 236例)之T4(114.70±20.54)nmol/L、FT4(16.85±2.58)pmol/L及 FT3(4.52±1.56)pmol/L(t分別為3.281 8，7.111 5及2.555 7，P分別 ＜0.01、＜0.001及 P ＜0.05)，提示TSH≥4.303 9組存在亞臨床甲狀腺功能減退狀態(tài)。③TSH＜0.860 9組(99例)，F(xiàn)T4各年齡組總平均值顯著高于 TSH 0.860 9～4.303 9組，且 T4、FT4、FT3均顯著高于TSH≥4.303 9組。提示該組可能存在亞臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)。認(rèn)為(1)T3及T4平均水平70歲以后各年齡組呈顯著性下降。(2)TSH平均水平呈增齡性顯著增加，但≥90以后TSH有下降趨勢。(3)FT4及FT3未見明顯增齡性下降，但≥85歲后有所下降。(4)本組有11.30%對象考慮為亞臨床甲減。(5)13%考慮為亞臨床甲亢或高T4狀態(tài)〔5〕。

1.3 極端老年甲狀腺功能的增齡性改變 Miller〔4〕指出，在健康衰老時，甲狀腺功能可保存到8旬，但在更高極端老年人中周圍組織5'-脫碘減少，且血清TSH水平分泌下降，從而導(dǎo)致甲狀腺功能減退。筆者體會此可能系原發(fā)性下丘腦-垂體-甲狀腺軸衰老之故。本課題組結(jié)果提示T4及T3增齡至80～84歲組仍無明顯降低〔5〕，亦與Miller〔4〕甲狀腺功能可保存到8旬相吻合。但T4及T3在85歲以后與70～74歲組相比，均出現(xiàn)顯著下降〔5〕，可用極端老年的增齡解釋。Miller〔4〕報導(dǎo)健康老年人(65～80歲)血清FT4濃度與健康青中年(20～64歲)無區(qū)別，但血清FT3在百歲老年人中降低，百歲老年人血清TSH亦較低，顯示在極端老年人中存在著下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能下降。但老年人作為一個整體，血清TSH與年齡呈反比，血清rT3在百歲老人中增加，提示T4外環(huán)脫碘功能降低。Hassain提及衰老男性TSH對TRH的反應(yīng)較青年男性下降38%，另外對健康百歲老年人(100～110歲)研究發(fā)現(xiàn)TSH水平較65～80歲降低，顯示健康老年人TSH能維持直至8旬以后，但≥100歲極端衰老者則下降。

2 甲狀腺功能與癡呆及認(rèn)知功能〔5，6，8～10〕

美國≥70歲者甲狀腺功能減退可高達(dá)14%(年輕對象為4.6%)。西班牙近期報道50～69歲對象甲狀腺功能減退者為11%，老年人患甲狀腺功能減退而呈現(xiàn)不典型表現(xiàn)者常見，故必須重視檢測老年認(rèn)知障礙對象(甚至一般老年對象)的甲狀腺功能。Jameson指出甲狀腺功能減退是認(rèn)知功能障礙及癡呆癥一個可逆性病因，Ladenson提及對懷疑認(rèn)知功能有問題者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行甲狀腺功能檢測，Loppoen提出癡呆患者甲狀腺減退患病率可倍增。

Cardenas-Ibarra〔8〕報道對不患有及患有癡呆的老年門診對象檢測TSH水平，確定亞臨床甲狀腺功能減退的標(biāo)準(zhǔn)為TSH＞4.5μIU/ml，T4、FT4在正常低水平范圍內(nèi)。在124例門診老年人中，33例不伴有癡呆〔男8例，女25例，平均年齡(71.1±6)歲，MMSE值 23.1±4.5，GDS 5.9±4.0〕，TSH 9例增高(27.3%);26例伴有癡呆〔男 10例，女 16例，平均年齡(79.4±9.8)歲，MMSE 13±5〕，TSH 6例增高(23.1%)，76%TSH升高者伴有低-正常水平FT4，對甲狀腺治療僅用于血漿甲狀腺素低于正常范圍的對象，而亞臨床甲狀腺功能減退者是否須給予甲狀腺素治療尚待進(jìn)一步探討。Baldini認(rèn)為亞臨床甲狀腺功能減退可伴有認(rèn)知及記憶的顯著減退，給予甲狀腺激素治療后記憶功能可出現(xiàn)明顯進(jìn)步。

Lass〔9〕指出甲狀腺功能不良可伴有多種神經(jīng)及精神紊亂，最熟知的是甲狀腺功能減退患者伴有認(rèn)知障礙及抑郁，且腦血管意外危險度增高。Dugbartey認(rèn)為甲狀腺功能減退可伴有認(rèn)知功能障礙，甚至低甲狀腺癡呆。

Eskelinen〔10〕報道在社區(qū)老年群體中，血漿 TSH、FT4濃度與生活滿意度、癥狀、自我健康評價及常見神經(jīng)精神疾患間的相關(guān)性，以便在老年人中找出TSH降低的上限值和適當(dāng)治療指征的證據(jù)。對于502例男性(平均71歲)、584例女性(平均73歲)及49例女性患者(平均75歲)伴有原發(fā)性甲狀腺功能減退的對象(服用恒定劑量的甲狀腺素治療)，測定其生活滿意度、自評健康狀態(tài)、抑郁癥及癡呆等情況的指標(biāo)(包括MMSE)，結(jié)果顯示在無甲狀腺疾患人群中，發(fā)現(xiàn)TSH與自評健康水平、生活滿意度和諸多癥狀間無相關(guān)性，亦未發(fā)現(xiàn)抑郁癥及MMSE測定結(jié)果與TSH和FT4水平間有相關(guān)性，提示不支持降低TSH上限水平和降低合適的TSH治療指征水平。

van Osch報告178例AD患者(35例尸解證實)及291例曾進(jìn)行認(rèn)知功能檢查且甲狀腺功能正常的對照組(TSH=0.5～6 mU/L)，結(jié)果顯示AD血清TSH水平〔平均1.6 mU/L、1.4～1.7 mU/L〕顯著低于對照組(平均 1.8 mU/L、1.7～1.9 mU/L，P＜0.01)，低TSH可使 AD危險度增加超過2倍(危險度=2.36)而構(gòu)成其獨(dú)立因子。結(jié)論認(rèn)為在正常范圍內(nèi)低TSH是AD的危險因子。而T4水平分別為AD(81.6±14.1)nmol/L，對照組為(82.3±18.0)nmol/L。周氏報道43例老年期癡呆患者(AD 24例，VD19例)，老年對照組40例;癡呆組 T3、T4、FT3水平顯著低于對照組(P ＜0.01)，組間 FT4、TSH水平無明顯差異。甲狀腺激素水平降低使腦細(xì)胞代謝降低及神經(jīng)細(xì)胞退行性變性，可能與癡呆發(fā)生有關(guān)。

van Boxtel報告隨機(jī)選擇健康老年人120例，年齡49～71歲，測定TSH及認(rèn)知功能、語言記憶、一般的感覺運(yùn)動速度及復(fù)雜靈活性，TSH與記憶功能呈負(fù)相關(guān)(TSH增高提示亞臨床甲狀腺功能減退，導(dǎo)致記憶功能減退)。

本課題組研究發(fā)現(xiàn)APOEε4組與衰老及癡呆呈顯著相關(guān)，并發(fā)現(xiàn) APOEε2、4與 TSH 相關(guān):(1)APOEε2組 TSH(3.18±2.55)mIU/L，顯 著 高于 ε4 組 〔(2.13 ± 1.37)mIU/L，t=3.037 7，P ＜0.01〕及 ε3 組〔(2.67 ±1.63)mIU/L，t=2.028 9，P＜0.05〕。另外，ε3組〔(2.67±1.63)mIU/L〕亦顯著高于APOEε4組〔(2.13±1.37)mIU/L，t=2.691 0，P ＜0.01〕。(2)APOEε2、ε4、ε3 與 T3、FT3、T4、FT4 測定結(jié)果均無顯著差異。APOEε2組四項指標(biāo)水平分別為:(1.79±0.33)，(4.46±0.60)，(111.70± 22.88)，(16.33 ± 2.64);APOEε4 分別為(1.78±0.31)，(4.41 ±0.57)，(111.46 ±20.0)，(16.23 ±2.66);APOEε3 分 別 為(1.77 ±0.31)，(4.63 ±2.61)，(115.48±21.0)，(16.90±2.85)。(3)APOEε2組 TSH 顯著高于APOEε4及APOEε3組，提示 APOEε2基因與下丘腦垂體功能較好有關(guān)。APOEε2、ε3及ε4之TSH呈順序下降態(tài)勢。(4)但 APOEε2、ε4 及 ε3 組 T3、FT3、T4 及 FT4 三組間均無明顯差異。提示 APOEε2組TSH高于APOEε4及 APOEε3組的機(jī)理并非因T3、T4水平下降引起的反饋性升高，而系原發(fā)性增高。此可能系A(chǔ)POEε2與長壽相關(guān)而APOEε4與衰老相關(guān)的機(jī)制之一。APOEε4與認(rèn)知功能下降及阿爾茨海默病(AD)相關(guān)，考慮TSH與高齡老年人認(rèn)知功能存在相關(guān)性。本課題組共完成3 234例記憶商(WMS)及MMSE檢測，發(fā)現(xiàn)APOEε4與AAMI及MCI相關(guān)，目前正進(jìn)一步分析TSH與認(rèn)知及記憶功能的關(guān)系〔5〕。

本課題組測定認(rèn)知功能正常者395例及MCI患者280例甲狀腺功能，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能正常者 FT3平均值(1.79±0.31)pmol/L，而患 MCI者為(1.74 ±0.31)pmol/L(t=2.185，P＜0.01)。TSH測定結(jié)果認(rèn)知功能正常組為(2.58±1.55)mIU/L，MCI組為(2.69±1.97)mIU/L，(t=0.507 1，P ＞0.05)提示FT3降低可能與MCI發(fā)病有一定關(guān)系〔5〕。

Wahlin報導(dǎo)200例75～96歲高齡對象(男41，女159例，平均年齡83.9歲)，結(jié)果顯示，T4與認(rèn)知功能之操作分?jǐn)?shù)不相關(guān)，但TSH與短時記憶相關(guān)。認(rèn)為TSH可能對編碼及鞏固過程有潛在影響。

3 下視丘-垂體-腎上腺軸功能改變與AD〔6〕

Polleri認(rèn)為AD時下視丘-垂體-腎上腺軸有改變，應(yīng)激及糖皮質(zhì)激素可影響神經(jīng)元的存活能力，糖皮質(zhì)激素分泌過多及去氫表雄酮(DHEA)水平下降，可能增加海馬功能在衰老及AD時大腦功能失常。糖皮質(zhì)激素、Aβ、興奮性氨基酸(EAA)、Ca2+及活性氧均與神經(jīng)元損傷有關(guān)。胰島素樣生長因子(IGF)在衰老及AD時有保護(hù)作用，而皮質(zhì)激素分泌過多及DHEA下降，在AD時對IGF生成及生物學(xué)活性有負(fù)性影響。Murialdo報道海馬灌流下降導(dǎo)致去氫表雄酮(DHEA)水平下降與AD發(fā)病有關(guān)。IGF-1受體可被磷酸酪氨酸化抑制劑阻斷，IGF-1的受體是酪氨酸激酶受體，而不同于IGF-2受體。Dore指出，IGF-11、2與維持機(jī)體功能的穩(wěn)定性，特別是內(nèi)分泌功能、生長及衰老有關(guān);IGF-1可促進(jìn)組織生長。IGF-1及IGF-2是乙酰膽堿釋放的強(qiáng)調(diào)節(jié)劑，IGF-1抑制乙酰膽堿釋放，而IGF-2刺激釋放，IGF-1受體激活可保持神經(jīng)元免于Aβ誘發(fā)的細(xì)胞死亡，刺激IFG-1受體可以激活細(xì)胞內(nèi)P13/Akt激酶和CREB磷酸化，并可調(diào)節(jié)自由基產(chǎn)生。因IGF-1與膽堿能功能失常、神經(jīng)元Aβ、tau蛋白磷酸化及葡萄糖代謝有關(guān)，提示可用IGF治療神經(jīng)代謝性疾患。Dore認(rèn)為以上IFG-1的機(jī)制與IGF-2刺激膽堿釋放的機(jī)制是不同的兩種機(jī)制。

4 抗衰老醫(yī)學(xué)在老年內(nèi)分泌功能改變中的作用

世界抗衰老醫(yī)學(xué)學(xué)會主席兼美國抗衰老醫(yī)學(xué)學(xué)會主席Goldman教授〔2〕在2010年8月舉行的第4屆澳大利亞、亞洲抗衰老醫(yī)學(xué)學(xué)會年會作了題為“抗衰老/再生醫(yī)學(xué):保健的未來”(Anti-ageing/Regenerative Medicine:The Future of Healthcare)的主旨報告。該次年會主題是“預(yù)防:健康與醫(yī)學(xué)的未來”(Prevention:The Future of Health and Medicine)。在該次會議上James提出了腎上腺疲勞(adrenal fatigue)的概念，實際上就是老年慢性腎功能減退，進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙。筆者在此特提出用抗衰老及保健的概念，防治老年內(nèi)分泌功能改變引起認(rèn)知功能障礙。

筆者強(qiáng)調(diào)保健工作與抗衰老醫(yī)學(xué)相結(jié)合，必須同時重視國內(nèi)外抗衰老醫(yī)學(xué)(anti-ageing medicine)，包括再生醫(yī)學(xué)(regenerative medicine)及功能醫(yī)學(xué)(functional medicine)的研究進(jìn)展?？顾ダ厢t(yī)學(xué)是基于深入廣泛的循證醫(yī)學(xué)實踐而建立的臨床/醫(yī)學(xué)新興?？?，以便對早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防、早期治療及逆轉(zhuǎn)增齡性功能性不良(即包括內(nèi)分泌功能改變)、功能障礙(及疾病)有所幫助，使患者達(dá)到其本身的最佳健康狀態(tài)，改善認(rèn)知功能，并促進(jìn)生活質(zhì)量。

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