衰老與AD同時平行研究的重要性

保志軍 竺 越 陸佩芳 馬永興

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 上海市老年醫(yī)學(xué)研究所衰老抗衰老、認(rèn)知功能研究室，上海 200040)

Fred〔1〕報道衰老及其與增齡相關(guān)的老年慢性病實(shí)際上均屬于衰老綜合征的范疇，衰老與AD是一對孿生兄弟。衰老及其相關(guān)增齡性疾病包括AAMI、MCI及AD，實(shí)際上均系衰老綜合征的表型。國外抗衰老醫(yī)學(xué)(anti-ageing medicine)包括再生醫(yī)學(xué)(regenerative medicine)及功能醫(yī)學(xué)(functional medicine)?？顾ダ厢t(yī)學(xué)是基于深入廣泛的循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐而建立的臨床/醫(yī)學(xué)新興專科〔2〕，以便早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防、早期治療及逆轉(zhuǎn)增齡性功能性不良、功能障礙(及疾病)，使患者達(dá)到其本身的最佳健康狀態(tài)、最高壽限，并改善生活質(zhì)量。Petersen〔3〕提出應(yīng)同時平行研究衰老、MCI及癡呆，以便對MCI及AD進(jìn)行對應(yīng)性干預(yù)。蔡琰〔4〕直言“筆者一直深信AD是正常老化加速達(dá)到量變轉(zhuǎn)質(zhì)變的結(jié)果，質(zhì)的不同只是量變的轉(zhuǎn)化而已?！辈?jù)此提出，維持并延長健康是防治AD的根本方針。本文擬從四個方面就衰老機(jī)制及AD發(fā)病機(jī)制進(jìn)行對比討論，以闡明二者有相同、相通及相似之處，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)研究AD必須研究衰老的重要性。

1 APOEε4既是衰老機(jī)制中的重要遺傳因子，同時又是AD發(fā)病中的重要危險因素

1.1 APOEε4是衰老的主要遺傳性危險因子〔5〕本課題組調(diào)查1 800名上海地區(qū)健康漢族人，亦顯示APOEε4與衰老相關(guān)(在中青年組為0.84，而在長壽組為0.28，P＜0.005)，見表1，表2。筆者對1 800例老年人進(jìn)行衰老與長壽的研究，發(fā)現(xiàn)APOEε4與衰老關(guān)聯(lián)，顯示中國人衰老亦與APOEε4關(guān)聯(lián)，與Schachter歐洲研究結(jié)果相符。另發(fā)現(xiàn)APOEε2組TSH水平顯著高于APOEε4基因型，APOEε4血漿膽固醇水平顯著高于APOEε2基因型。提示APOEε2可能通過促進(jìn)下視丘-垂體軸效應(yīng)及降低血脂水平而有利于長壽，同時發(fā)現(xiàn)T3、FT3、T4、FT4水平在 APOEε2、ε4、ε3 血清基因型中無明顯差異，提示APOEε2基因型之TSH水平較高并非由于反饋?zhàn)饔玫慕Y(jié)果。

1.2 APOEε4同時是AD發(fā)病中的重要危險因子 中國人患AD者，APOEε4基因頻率約占總數(shù)的20% ～36%。Katzman及張明園〔6〕報道，檢測上海538例中老年人APOE基因，其中AD 103例，MCI 72例，認(rèn)知正常363例，APOEε4等位基因頻率在AD(25.4%)及VD(22.2%)中均增加，但在其他癡呆疾患及MCI者未見增加。其中6例APOEε4純合子均為癡呆，其中3例AD，3例VD(符合NINDS/AIREN診斷)。APOEε4攜帶者，其患AD的相對危險度為4.1。張建剛等調(diào)查205例AD及200例對照組，發(fā)現(xiàn)AD組APOEε4基因頻率為21.0%，顯著高于對照組 7.7%〔7〕。華東醫(yī)院 51例老年(≥65歲)AD中，APOEε4等位基因頻率18.6%，顯著高于對照組7.7%〔8〕。

表1 1 800名上海地區(qū)健康漢族人APOE基因型分布(n)

表2 不同年齡組APOE基因頻率分布〔n(%)〕

2 氧化應(yīng)激既是衰老機(jī)制重要危險因子，又是AD發(fā)病機(jī)制中的重要危險因子

2.1 氧化應(yīng)激是衰老機(jī)制中的重要后天危險因子〔5〕研究結(jié)果顯示自由基損傷是衰老機(jī)制之一，特別是病理性衰老(如動脈硬化及認(rèn)知功能減退)。自由基學(xué)說、氧化損傷學(xué)說在衰老機(jī)制中仍受到重視，衰老的遺傳程序化學(xué)說與后天環(huán)境傷害衰老機(jī)制共同作用，促進(jìn)衰老，二者關(guān)系密切，互相影響，研究與環(huán)境因子傷害所致增齡性衰老改變系研究衰老的重點(diǎn)之一。氧化應(yīng)激可以損傷細(xì)胞、促進(jìn)衰老并誘發(fā)某些疾患，如動脈硬化、腦損傷、認(rèn)知功能障礙甚至老年性癡呆。

2.2 氧化應(yīng)激同時亦是AD發(fā)病中重要的發(fā)病危險因子〔8〕氧化應(yīng)激、自由基代謝紊亂與腦動脈硬化、腦血流、微循環(huán)障礙及代謝改變均與老年認(rèn)知障礙包括AD及VD發(fā)病有關(guān)。Aβ從細(xì)胞釋放后，聚集成纖維絲，在腦實(shí)質(zhì)中沉積形成足突斑，其嚴(yán)重程度與神經(jīng)元、突觸病變及認(rèn)知異常密切相關(guān)。Aβ對神經(jīng)元的毒性作用包括(1)誘發(fā)產(chǎn)生高度糖基化終末產(chǎn)物，作用于該糖基化終末產(chǎn)物受體;(2)誘發(fā)氧化應(yīng)激自由基毒性損傷;(3)激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步誘發(fā)氧化應(yīng)激作用;(4)氧化應(yīng)激可調(diào)控細(xì)胞凋亡，共同形成瀑布(cascade)式放大作用，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及神經(jīng)元死亡進(jìn)行性增加，形成惡性循環(huán)，加重神經(jīng)元損害。

新近提出“自由基-線粒體-金屬”腦衰老學(xué)說(“free radical-mitochondrial-metal”theory of brain ageing)，認(rèn)為自由基-線粒體-金屬復(fù)合體導(dǎo)致的損傷與衰老及增齡性疾患如AD、帕金森病、中風(fēng)及心血管疾病有關(guān)。

3 微循環(huán)障礙既是衰老后天發(fā)病機(jī)制之一，又是AD發(fā)病機(jī)制之一

3.1 微循環(huán)障礙是衰老后天發(fā)病機(jī)制之一 筆者曾進(jìn)行5 000余例次微循環(huán)(田牛法)、血凝、纖溶、微血流狀態(tài)與長壽及衰老相關(guān)研究〔5〕，確認(rèn)微循環(huán)障礙與衰老有關(guān)。筆者通過4 000例一般中老年人血凝、纖溶、血流變及2 000例血小板聚集率的檢測，證實(shí)老年人確實(shí)存在高凝狀態(tài)、血小板聚集性增高及血漿黏度增高，因而可進(jìn)一步影響微循環(huán)而加重器官衰老進(jìn)程。

3.2 微循環(huán)障礙也是AD發(fā)病機(jī)制之一〔8〕近年來，流行病學(xué)及臨床、實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)血管因素及微循環(huán)障礙在AD發(fā)病機(jī)制中有重要作用。Aguero-Torres復(fù)習(xí)文獻(xiàn)認(rèn)為，AD的發(fā)病機(jī)制與VD有一定交叉與共同之處〔5〕。AD發(fā)病中腦血管因素及生化因素與基因及衰老的相互關(guān)系。見圖4。

圖4 AD發(fā)病中腦血管因素及生化因素與基因及衰老的相互關(guān)系

Torre正式提出大腦微血管灌流障礙是AD的病因之一〔8〕，提出大腦微血管灌流障礙可分為三期，第一期為AD的大腦低灌流，第二期為葡萄糖及氧低代謝，第三期為蛋白代謝失償:(1)超前衰老加上血管危險因子(高血脂、糖尿病、動脈硬化、高血壓等)，導(dǎo)致①毛細(xì)血管扭曲;②血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，致一氧化氮釋放障礙;③血液流變學(xué)紊亂，血小板聚集率增加;④微循環(huán)障礙。(2)微循環(huán)障礙導(dǎo)致，葡萄糖、氧釋放減少，線粒體功能障礙，糖原分解降低，ATP減少，輕度認(rèn)知功能改變。(3)ATP減少導(dǎo)致:①自由基增加，膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸抑制;②鈉、鉀、ATP酶減少，軸突、樹突轉(zhuǎn)運(yùn)失效導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)障礙、突觸喪失致中度認(rèn)知功能變化;③細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，神經(jīng)元功能障礙;④膠質(zhì)細(xì)胞增生;⑤高爾基體損傷。(4)線粒體功能障礙致炎性細(xì)胞活性因子增加，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷致蛋白質(zhì)合成異常，生成Aβ或直接產(chǎn)生Aβ多肽。(5)高爾基體損傷導(dǎo)致:①翻譯后APP處理異常，生成Aβ;②直接產(chǎn)生Aβ;③tau蛋白異常磷酸化使神經(jīng)纖維纏結(jié)致神經(jīng)變性。(6)Aβ多肽形成老年斑。(7)神經(jīng)纖維纏結(jié)、老年斑形成后致神經(jīng)變性、凋亡、壞死、萎縮致嚴(yán)重認(rèn)知功能改變。

筆者認(rèn)為以上血管危險因子及微循環(huán)障礙導(dǎo)致認(rèn)知障礙及AD的機(jī)制與上述基因及生化改變可互相影響，形成惡性循環(huán)，共同促使AD發(fā)病。國內(nèi)提出對AD患者合用改善血管狀態(tài)及血流狀態(tài)的藥物是符合上述理論的。

4 關(guān)于動脈硬化與衰老、AD

4.1 動脈硬化學(xué)說〔5〕保加利亞學(xué)者曾提出衰老機(jī)制的動脈硬化學(xué)說，此亦系器官學(xué)說之一。動脈硬化是威脅中、老年的重要病理改變，動脈硬化將加重、加速其他臟器衰老進(jìn)程及功能減退。動脈硬化主要有高血脂、高血壓、糖尿病、遺傳因素及缺乏運(yùn)動等危險因子，但動脈硬化的發(fā)生與發(fā)展并非全由上述原因引起，隨增齡動脈硬化過程從兒童期開始就在機(jī)體內(nèi)持續(xù)地、緩慢地進(jìn)行。筆者曾檢測5 000例一般青、中老年人及近千例相對健康的青、中、老年人，以脈搏波傳播時間(脈搏波傳播時間短，即傳播速度較快，提示動脈硬化較重)，反映動脈硬化程度，結(jié)果顯示這些對象雖無高血脂、高血壓、糖尿病等疾病，仍可見周圍動脈脈搏波傳播時間隨增齡而縮短，亦即動脈硬化隨增齡而加重。脈搏傳播時間與心臟指數(shù)(CI)呈正相關(guān)，提示動脈硬化影響心功能，因動脈硬化涉及全身各器官的組織及功能改變，勢必誘發(fā)并加重全身臟器的衰老進(jìn)程，故曾有人提出動脈硬化的器官學(xué)說是衰老機(jī)制之一，并認(rèn)為如能防治動脈硬化，即可延緩衰老。動脈硬化與衰老二者的關(guān)系實(shí)質(zhì)上是互為惡性循環(huán)的關(guān)系，自由基損傷既是衰老機(jī)制之一，通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞也是動脈硬化的機(jī)制之一。老年時動脈氧分壓下降可加重動脈硬化，因而可以設(shè)想，提高動脈氧分壓、改善自由基代謝，結(jié)合平衡膳食、增加運(yùn)動、防治高血脂及高血壓都可能對防治動脈硬化，進(jìn)而對抗衰老有所幫助。

4.2 動脈硬化與AD 發(fā)現(xiàn)動脈硬化是MCI及AAMI的重要發(fā)病原因〔8〕，它的形成與高血脂、缺少運(yùn)動、氧損傷、動脈氧分壓降低都有一定關(guān)系。

4.2.1 眼底動脈硬化程度與MCI及MQ的相關(guān)性 筆者研究發(fā)現(xiàn)動脈硬化與MCI患病率呈顯著相關(guān)性:本課題組觀察眼底動脈硬化0～I(xiàn)°者M(jìn)CI患病率15.73%(14/89)，Ⅰ°+～Ⅱ°者患病率 23.51%(59/251)，Ⅱ°+～Ⅲ°者患病率為 34.86%(389/1116)(χ2=23.39，P＜0.001)，三組有顯著差異。另外一組受試者老年中眼底動脈硬化0～Ⅰ°者181例記憶商(MQ)為91.49±19.64，Ⅰ°～Ⅱ°至Ⅱ°者409例MQ值為87.54±17.33(P ＜0.01)。

4.2.2 動脈硬化與MCI的關(guān)系 筆者研究發(fā)現(xiàn)MCI組周圍血管阻力(PR，反映動脈硬化程度)顯著高于對照組。MCI組87例，PR為2 825.287±1 107.166(dynes/S·cm5)，對照組為2 526.703±890.206 4(dynes/S·cm5)，前者顯著高于后者(t=2.187 4，P＜0.05)，也可說明動脈硬化與MCI的關(guān)系。指脈儀(檢查小循環(huán))檢查結(jié)果顯示，在血管彈性較好的對象中，MMSE總分高于血管彈力較差的對象。另外觀察MCI與認(rèn)知功能正常的高齡老人，MCI血脂水平顯著高于認(rèn)知功能正常的對照組。已知高血脂者動脈硬化程度較重，這一點(diǎn)也說明動脈硬化程度與MCI的發(fā)病有關(guān)。脈搏波傳播速度是反映動脈硬化的一個較敏感的指標(biāo)。筆者曾檢測近千例相對健康的青、中、老年人脈搏波傳播時間(Pulst Transit Time，PTT，可反映動脈硬化程度，動脈硬化較重者，PTT較短，亦即傳播速度較快)，結(jié)果顯示動脈硬化程度隨增齡而加重，而動脈硬化嚴(yán)重程度又與記憶減退程度呈正相關(guān)。健康老年組43例PTT＜30 ms者，MQ為82.92±12.81，69例PTT≥30 ms者M(jìn)Q為94.25±16.6(P＜0.01);在非健康老年組139例 PTT＜25 ms者，MQ為85.99±25.89，307例PTT≥25 ms者，MQ 為89.5±23.21。顯示動脈硬化可導(dǎo)致記憶商降低。

以上觀察結(jié)果提示，動脈硬化在MCI及AAMI的發(fā)病中均有重要作用。因?yàn)閯用}硬化涉及全身各器官的組織及功能改變，勢必誘發(fā)并加重全身臟器(如大腦)的衰老進(jìn)程。提示在防治AD及MCI方面必須注意防治高血脂及動脈硬化。

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