掩味技術(shù)在口腔崩解片中的應(yīng)用概況

何朝星，何函星，王靜，曹德英#（.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，石家莊市05007；.石家莊市第一醫(yī)院，石家莊市 0500）

口腔崩解片（Orally disintegrating tablets，ODT）是近年來發(fā)展起來的一種新型固體速釋制劑，具有服用方便、吸收迅速、生物利用度高、腸道殘留量少、副作用少和患者依從性好等優(yōu)點，特別適合于老年人、兒童、吞咽困難的患者，也為普通患者在取水不便時服藥提供了方便[1]。除崩解時限要求外，口感是ODT的另一關(guān)鍵性問題。該劑型要求在口腔中迅速崩解，但同時會產(chǎn)生苦澀或刺激性味道，尤其是苦味較大的藥物，口感問題較為突出。隨著人們生活質(zhì)量的逐步提高，患者服藥的依從性與ODT口感之間的矛盾日益突出，單純加入矯味劑有時難以達(dá)到滿意的效果，因此對掩味技術(shù)的研究成為必然。為了提高患者依從性，廣大藥學(xué)工作者不斷開發(fā)離子交換技術(shù)、包合技術(shù)、固體分散技術(shù)和微囊技術(shù)等，并應(yīng)用于ODT的制備過程，使掩味效果得到顯著改善。筆者經(jīng)查閱和總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，對用于ODT中的掩味技術(shù)作一綜述，為掩味ODT的研究提供參考。

1 添加矯味劑

矯味劑指為掩蓋和矯正藥物制劑中的不良味道而添加到制劑中的輔料。根據(jù)其作用不同，矯味劑可分為甜味劑（包括天然的和合成的2大類，其中天然甜味劑蔗糖、單糖漿、山梨醇、甘露醇和合成甜味劑糖精鈉最為常用）、芳香劑（香草醛、香蘭素及其他芳香型脂類、醇類等）、泡騰劑（其原理是有機(jī)酸與碳酸氫鈉混合后，遇水產(chǎn)生大量二氧化碳，二氧化碳可以麻痹味蕾而起矯味作用）、膠漿劑（如黃原膠、阿拉伯樹膠等各種樹膠高分子材料，具有緩和黏稠的作用，干擾味蕾的味覺而矯味）。另外，一些酸性物質(zhì)如酒石酸、抗壞血酸和表面活性劑如卵磷脂也有矯味作用。還有研究[2]將主藥呋塞米與矯味劑奶酪按一定比例混合，采用濕法制粒，于60℃干燥24 h，整粒，選取通過20目到22目篩的粒子，制備ODT。結(jié)果表明，添加矯味劑后使藥物制劑的口感明顯改善，且濕法制粒比干法效果好。

2 包衣

包衣技術(shù)在制藥工業(yè)中占有重要地位，掩蓋藥物的不良?xì)馕丁⑻岣呋颊哂盟幰缽男允瞧淠康闹?。常用的包衣材料多為乙基纖維素、丙烯酸樹脂和鄰苯二甲酸醋酸纖維素等，為了不影響藥物的溶出和吸收，使用粉末包衣的厚度較小，故對不良味道的阻滯一般僅持續(xù)數(shù)分鐘。

2.1 顆粒包衣

凌志敏等[3]取95 g甘露醇及5 g苯磺酸氨氯地平混合均勻，濕法制粒，于60℃鼓風(fēng)干燥，整粒；整粒后的顆粒倒入包衣鍋內(nèi)備用。將乙基纖維素溶于乙醇溶液中，邊攪拌邊加入二氧化硅，完全分散均勻得到包衣溶液，包衣溶液在攪拌狀態(tài)下噴灑到顆粒上，制成含藥包衣顆粒，并添加香橙香精和阿司帕坦混合均勻，直接壓片。所制苯磺酸氨氯地平ODT在口腔內(nèi)崩解后吞咽舒適，符合ODT的口感要求。

2.2 粉末包衣

為解決麻甘提取物味苦澀的問題，魏莉等[4]將小兒麻甘提取物和乳糖混勻后，用不同型號的丙烯酸樹脂（商品名：尤特奇，Eudragit）Eudragit E100和Eudragit NE30D溶解在95%的乙醇溶液中制成一定濃度的包衣液，流化床包衣得包衣粉末，為使口感更舒適再加入適量矯味劑混勻壓片，即得小兒麻甘掩味ODT。

3 制備技術(shù)

本文主要介紹制備包合物、固體分散體、離子交換樹脂復(fù)合物、微丸、微囊、微球等制備技術(shù)。

3.1 制備包合物

包合技術(shù)作為掩味方法之一，已廣泛應(yīng)用于ODT的制備中。其方法是將藥物分子全部或部分包埋在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)中，通過避免藥物與口腔的直接接觸，可達(dá)到掩味的目的。環(huán)糊精（CD）是常用的包合材料，其制備方法包括飽和水溶液法、研磨法、冷凍干燥法和噴霧干燥法等，以下主要介紹研磨法和冷凍干燥法。

3.1.1 研磨法。苯磺酸氨氯地平原藥味道較苦，除常采用矯味劑甘露醇外，張迎慶等[5]以β-環(huán)糊精（β-CD）為包合材料，采用研磨法制備包合物，具體過程如下：取1.0 gβ-CD及0.3 g苯磺酸氨氯地平置入研缽，加入5m L蒸餾水，研磨均勻放入干燥箱中烘干得到包合物，加入阿司帕坦后研成細(xì)粉，再與其他輔料混合均勻，粉末直接壓片制備苯磺酸氨氯地平ODT，所得產(chǎn)品苦味能被有效掩蓋。胡淑娟等[6]稱取不同比例的鹽酸左旋沙丁胺醇和β-CD，混合后強(qiáng)力研磨約20m in，即得鹽酸左旋沙丁胺醇/β-CD包合物，通過苦、微苦、甜、微甜、有無沙礫感和對口腔黏膜無刺激性等味覺指標(biāo)來評價藥物口感，結(jié)果顯示，當(dāng)二者質(zhì)量比例為1∶4時，包合物口感較好。采用此法制備鹽酸左旋沙丁胺醇ODT，不僅能有效掩蓋藥物的苦味，還能提高藥物的穩(wěn)定性，使鹽酸左旋沙丁胺醇不易發(fā)生變旋。

3.1.2 冷凍干燥法。有學(xué)者以羧甲基-β-環(huán)糊精（CM-β-CD）為包合材料，采用冷凍干燥法制備法莫替丁包合物，將處方量的CM-β-CD和聚維酮K30（PVPK30）溶解在重蒸餾水中得到澄清溶液，此時藥物以分子形式分散在CD溶液中，于室溫下持續(xù)攪拌24 h后，用凍干機(jī)進(jìn)行冷凍干燥。凍干粉與其他輔料混勻后，采用粉末直接壓片技術(shù)制備法莫替丁ODT，通過體內(nèi)口感評價，發(fā)現(xiàn)包合物的制備成功地改善了藥物的苦味[7]。

3.2 制備固體分散體

固體分散體制備技術(shù)是將藥物分散在固體載體材料中，形成固體分散體的技術(shù)。利用載體的包蔽作用可掩蓋藥物的不良?xì)馕逗痛碳ば?，還可延緩藥物的水解和氧化進(jìn)程。以下主要介紹溶劑法和雙螺旋擠出法。

3.2.1 溶劑法。溶劑法亦稱共沉淀法，是將藥物與載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑后，蒸去有機(jī)溶劑使藥物與載體材料同時析出，干燥后得到的藥物與載體材料混合而成的共沉淀物。阿奇霉素分子量大、味苦，在研制小兒用阿奇霉素ODT時首要解決的便是口感問題，李笑慧等[8]采用溶劑法，以Eudragit為載體，阿奇霉素與其按質(zhì)量比1∶2分別溶于無水乙醇，水浴攪拌溶解后，2液合并，攪勻并移入圓底燒瓶，用減壓回流裝置回收無水乙醇至固體狀，自然晾干，取出后粉碎過篩得到固體分散體粉末。通過比較固體分散體粉末和原料藥分別制備的阿奇霉素ODT發(fā)現(xiàn)，固體分散體技術(shù)具有明顯的掩蓋苦味的效果。另有學(xué)者以單氨甘氨酸鹽水合物（GLY）為載體[9，10]或明膠為載體[11]，采用溶劑法制備固體分散體后所制備成的ODT也具有掩味效果。

3.2.2 雙螺旋擠出法。雙螺旋擠出法是將藥物與載體材料置于雙螺旋擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)混合、捏制而制備成的固體分散體，不需要有機(jī)溶劑，同時可使用2種以上的載體材料。有學(xué)者[12]將布洛芬、Eudragit EPO和滑石粉三者以處方比例混合，選用德國萊斯雙螺旋擠壓機(jī)，設(shè)置溫度為140℃，在此溫度下，布洛芬溶解在Eudragit EPO中，再以200 r·min－1的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)、擠出并選擇直徑約1.5mm的擠出物，在6 000 r·min－1的轉(zhuǎn)速條件下研磨10m in，得到掩味顆粒。利用此法制備的布洛芬ODT亦達(dá)到口感要求。

3.3 制備離子交換樹脂復(fù)合物

在一定pH條件下，藥物被離子交換樹脂吸附與之形成復(fù)合物后經(jīng)噴霧干燥或冷凍干燥制成含藥樹脂。該技術(shù)原理是藥物分子被離子交換樹脂吸附，形成弱離子鍵，導(dǎo)致在唾液近中性的pH環(huán)境下，所吸附藥物不易從離子交換樹脂中置換、釋放出來，但在胃酸中，氫離子的交換作用使藥物易于脫離樹脂而游離出來，借此可較好地解決口腔中藥物的苦澀口感、不良?xì)馕秵栴}。

Shukla等[13]將樹脂預(yù)處理后，與藥物混合，在機(jī)械搖床中震蕩48 h，藥物與樹脂的長時間接觸促使藥物被吸附在樹脂上。研究表明，當(dāng)藥物與樹脂質(zhì)量比為1∶4時，所制備的含藥樹脂能掩蓋藥物的不良?xì)馕?，且能達(dá)到最大載藥率。有報道[14]將5 g樹脂加入到盛有200m L去離子水的燒杯中，膨脹90 min，加入5 g鹽酸曲馬多，攪拌300m in，用41號沃特曼濾紙過濾，100m L去離子水沖洗并干燥。通過對最大載藥量進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化，選取了合適的活化方法、樹脂膨脹時間和去離子水的pH值。其體外味覺評價顯示，所制備的藥物-樹脂復(fù)合物在300 s內(nèi)沒有溶解，沒有達(dá)到苦味閾值，較好地掩蓋了藥物的苦味。另有研究者用此技術(shù)制備氫溴酸右美沙芬ODT，成功改善了口感[15，16]。

3.4 制備微丸

微丸是指藥物粉末和輔料制成的直徑小于2.5mm的圓球狀實體。擠出滾圓法是制備微丸最常用的方法。Patel等[17]將處方量的鹽酸曲馬多、蔗糖、甘露醇、乳糖和10%的PVP研磨混合制軟材，擠出機(jī)篩網(wǎng)直徑1mm，以100 r·m in－1轉(zhuǎn)速擠出，再以1 000～1 200 r·min－1轉(zhuǎn)速滾圓10min，于50 ℃干燥30 m in得到微丸。在加入崩解劑、潤滑劑后直接壓片。其口感評價得分顯示，此技術(shù)制得的鹽酸曲馬多ODT較普通方法制備的ODT苦味明顯降低。

3.5 制備微囊

微囊系利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹而成藥殼型的微型膠囊，可有效掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?。胡雪蓮[18]利用胃溶型EudragitE100在pH中性環(huán)境下不溶，pH＜5的酸性環(huán)境下溶解的特性，制備了口腔內(nèi)（pH5.8～7.4）掩味，而在胃中（pH1.0～3.0）迅速釋藥的ODT。研究將鹽酸小檗堿粉末用側(cè)噴流化床法制備成一定大小的顆粒，選用Eudragit E100為包衣材料，采用底噴流化床包衣法對其進(jìn)行包衣。在確定的包衣優(yōu)化工藝參數(shù)下制備的鹽酸小檗堿微囊，黏連少，收率高，粒徑分布集中，粒徑小于200 μm；再加入其他輔料，可制備成鹽酸小檗堿ODT。

3.6 制備微球

微球是藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實體，其粒徑范圍一般為1～500 nm。噴霧干燥法和乳化-溶劑揮發(fā)法是常用的制備微球的方法。

3.6.1 噴霧干燥法。Xu等[19]通過單因素考察確定組分最佳比例和噴霧干燥過程參數(shù)，星點設(shè)計法確定填料速率和固體濃度。研究首先將Eudragit EPO溶解在含有十二烷基硫酸鈉和硬脂酸的蒸餾水中，高壓勻漿30m in制備EudragitEPO的溶液分散體，加入聚乙二醇400（PEG 400）、法莫替丁、二氧化硅制成混懸溶液，噴霧干燥得到法莫替丁含藥微球，與其他輔料混合均勻后壓片得到法莫替丁ODT。利用噴霧干燥法所制得微球ODT較普通方法制備的ODT苦味明顯降低。Yan等[20]將鹽酸多奈哌齊和Eudragit EPO以不同質(zhì)量比例溶解于95%的乙醇溶液中，再將膠態(tài)二氧化硅混懸于此藥物溶液中，噴霧干燥得鹽酸多奈哌齊微球，其口感較普通ODT有改善。

3.6.2 乳化-溶劑揮發(fā)法。有研究[21]將奧硝唑原料藥加入到Eudragit E100的乙腈溶液中，隨后加入硬脂酸鎂，傾倒上述溶液于石蠟中，以6 000 r·m in－1的轉(zhuǎn)速攪拌3 h得到小粒徑的微球，攪拌容器中加入20m L正己烷，過濾混懸液，并用正己烷清洗微球3次，每次10m L，清除微球表面黏附的石蠟，用蒸餾水洗掉微球表面沒有包封的藥物，室溫下真空過夜干燥，結(jié)果表明藥物與Eudragit E100質(zhì)量比為1∶5時口感最好，且達(dá)到92.5%的較高包封率。取此比例處方量微球與其余輔料混勻壓片得到奧硝唑ODT，通過志愿者評價，其口感和崩解時間均符合要求。另有報道[22]將鹽酸氨溴索分散到果膠水溶液中，加入輕液體石蠟，水浴中以3 000 r·min－1的轉(zhuǎn)速攪拌進(jìn)行乳化，放冷至室溫，轉(zhuǎn)移，采用正己烷洗滌去除表面的石蠟，收集，于40℃下干燥5 h得到微球。為了防止形成的微球聚集，可在果膠水溶液中加入0.1%的十二烷基硫酸鈉。采用該方法所制備的鹽酸氨溴索ODT口感良好。

3.7 其他

3.7.1 擠出沉淀法制備藥物-載體復(fù)合物。鹽酸馬來酸氯苯那敏廣泛應(yīng)用于抗過敏的治療，但味道較苦，為方便兒童和老年患者用藥，有研究[23]采用擠出沉淀法制備藥物-Eudragit復(fù)合物，成功掩蓋馬來酸氯苯那敏的苦味。制備過程如下：馬來酸氯苯那敏與Eudragit E100以不同質(zhì)量比例混合，加入10%的甲醇制成凝膠，將凝膠轉(zhuǎn)移至注射器中，手動推壓到表面皿，于室溫下過夜放置揮去甲醇。將所制固體凝膠粉碎成顆粒，選取口感最好的含藥顆粒加入處方量輔料壓片即得。鹽酸昂丹司瓊苦味極大，Khan等[24]將其與EudragitEPO按質(zhì)量比8∶2制成甲醇飽和溶液，并注入0.1mol·L－1的氫氧化鈉溶液中，以500 r·min－1轉(zhuǎn)速攪拌48 h，除去上部泡沫基質(zhì)，于室溫下真空干燥24 h，得到復(fù)合物，粉碎成顆粒后備用，再加入其他輔料直接壓片，所得鹽酸昂丹司瓊ODT可成功掩味且能快速崩解。另有學(xué)者同法制備了口感良好的鹽酸甲氧氯普胺ODT[25]。

3.7.2 噴霧干燥法制備掩味粒子。M izumoto等[26]將法莫替丁粉末按一定比例分散在乙基纖維素水分散體30（ECD 30）和甘油三酯中，置入旋轉(zhuǎn)混合機(jī)中混合之后，再將所得混懸液用旋轉(zhuǎn)霧化噴霧器進(jìn)行噴霧干燥得法莫替丁掩味粒子。該學(xué)者還將法莫替丁粉末分散到ECD 30和EudragitNE 30D中，同法操作得到掩味粒子[27]。且該法制備的法莫替丁ODT較普通ODT的口感更好。

4 展望

掩味技術(shù)的廣泛應(yīng)用，在改善ODT的口感和提高患者依從性方面取得了一定進(jìn)展，很大程度上促進(jìn)了ODT的發(fā)展。為了使ODT的口感問題得到更好的解決，在以后的開發(fā)研究中建議著重從以下方面進(jìn)行努力：（1）參考利用食品工業(yè)技術(shù)，對ODT的口感問題進(jìn)行優(yōu)化，以達(dá)到與休閑食品的口感和口味相當(dāng)?shù)哪康?；?）目前所用的輔料多為水不溶性的，在口腔中崩解后有沙礫感，開發(fā)出水溶性輔料對解決口感問題有更大的意義；（3）在中藥ODT的制備中，掩味技術(shù)具有重大的研究價值和廣闊的市場前景。

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