吝戰(zhàn)權(quán),關(guān)欣,沈司京,李曉京,韓淑玲,王寬婷(.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院藥劑科,北京市0044;.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,北京市 0044)
卡馬西平可作為抗癲癇藥、神經(jīng)科用藥以及精神科用藥,臨床使用廣泛。作為神經(jīng)科用藥,卡馬西平對(duì)許多神經(jīng)疾病有效,如可防止原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的突發(fā)作用,也可用于緩解各種病癥中出現(xiàn)的神經(jīng)性疼痛。其不良反應(yīng)多見,涉及全身多個(gè)組織和系統(tǒng),尤以皮膚及其附件損害最為多見[1]。重癥型多形紅斑是其引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一,臨床發(fā)生率小于1/10 000。本院皮膚科曾收治該型病例1例,經(jīng)規(guī)范治療,患者基本痊愈出院[2]。該病例以白塞病收治于本院風(fēng)濕免疫科,后確診為卡馬西平引起的重癥型多形紅斑,進(jìn)行治療11 d后病愈出院,現(xiàn)報(bào)道如下。
患者,男,52歲,漢族,主因“發(fā)熱伴全身皮疹,雙眼紅3天”于2010年12月20日入院?;颊?月前因慢性炎癥伴多發(fā)小膿腫形成(左側(cè)頂葉)行開顱手術(shù),術(shù)后服用奧拉西坦、頭孢呋辛、鹽酸曲馬多、二十五味珊瑚丸(因不適服藥1 d)。近10天口服卡馬西平片,每次10 mg,每8 h 1次。3 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高達(dá)40℃,伴畏寒、寒戰(zhàn),同時(shí)出現(xiàn)口腔黏膜大量皰疹,吞咽困難,伴雙眼紅,有大量膿性分泌物,隨后出現(xiàn)全身散在紅斑丘疹,逐漸增多,遍布顏面、頭皮、四肢、軀干,感疼痛,輕微瘙癢,尼氏征陰性,無關(guān)節(jié)肌肉疼痛。于門診眼科診為結(jié)膜炎,給予妥布霉素滴眼液、利巴韋林滴眼液點(diǎn)眼治療。起病以來,進(jìn)食、睡眠差,二便正常。
入院查體:體溫38.5℃,脈搏84次/min,呼吸20次/min,血壓150/80 mmHg(1 mmHg=133.322 Pa),顏面、軀干、四肢見大量紅斑、水皰,呈靶形損害,球結(jié)膜充血,口腔黏膜廣泛糜爛、結(jié)痂,伸舌居中,咽充血,雙肺呼吸音略粗,未聞及干、濕音,外陰可見黏膜糜爛結(jié)痂。
患者入院首日請(qǐng)眼科、皮膚科會(huì)診,眼科診為雙眼結(jié)膜炎,皮膚科提示為重癥型多形紅斑,風(fēng)濕免疫科提示白塞病不除外。查血常規(guī):白細(xì)胞(WBC)7.1×109·L-1,中性粒細(xì)胞比率(NEC%)78.2%,尿、便常規(guī)陰性,凝血基本正常,血沉(ESR)27 mm·h-1,生化除尿酸(UA)452 mmol·L-1、C-反應(yīng)蛋白(CRP)82.94 mg·L-1外,余正常。行注射用阿莫西林鈉/克拉維酸鉀2.4 g,每日2次,聯(lián)合左氧氟沙星注射液0.3 g,每日2次,靜脈滴注抗感染,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg,每日1次,靜脈滴注激素沖擊,水、電解質(zhì)補(bǔ)充及其他對(duì)癥治療。
患者入院第3天,病情基本平穩(wěn),無新發(fā)皮疹。臨床藥師查房,在征得患者同意的情況下,對(duì)患者全身患病部位進(jìn)行拍照,留取病況資料。經(jīng)資料查閱,并與皮膚科專家論證,結(jié)合患者現(xiàn)病史及用藥歷史,在征求風(fēng)濕免疫科主任意見下,同意診為高度懷疑卡馬西平引起重癥型多形紅斑。同時(shí)提請(qǐng)加強(qiáng)對(duì)患者可能感染細(xì)菌的培養(yǎng),如皮膚黏膜分泌物培養(yǎng)和血培養(yǎng),并強(qiáng)調(diào)臨床加強(qiáng)抗感染治療,防止疾病惡化。過敏原檢查結(jié)果已出,提示卡馬西平過敏,實(shí)驗(yàn)室檢查已行病毒四項(xiàng)、熒光免疫及有關(guān)免疫抗體檢查,基本排除相關(guān)疾病。
患者入院第4天,臨床藥師查房,確認(rèn)患者病情基本得到控制。期間患者訴近3日出現(xiàn)發(fā)作性呃逆。藥物治療改為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉3 g,每日2次,聯(lián)合硫酸異帕米星注射液400 mg,每日1次,靜脈滴注抗感染,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量減為40 mg,每日1次,靜脈滴注治療。鹽酸異丙嗪注射液及鹽酸甲氧氯普胺注射液治療呃逆效果不佳,臨床藥師建議餐前口服多潘立酮片10 mg,每日3次,嚴(yán)密觀察患者情況。
患者入院第9天,病情明顯好轉(zhuǎn)。與入院第3天收集資料比對(duì),患者面部、四肢、手、腳紅斑消褪,軀干部紅斑縮小,口腔及眼部癥狀明顯減輕。未再呃逆,建議多潘立酮片停服。對(duì)患者進(jìn)行用藥教育,強(qiáng)調(diào):第一,該患者為過敏體質(zhì),有腦部腫瘤手術(shù)史,今后行藥物治療時(shí)應(yīng)注意過敏情況發(fā)生;第二,患者今后就診時(shí),必須及時(shí)告知主管醫(yī)師卡馬西平致重癥型多形紅斑病史及相關(guān)處置史,提請(qǐng)醫(yī)師注意。入院第11天,患者一般狀況良好,激素改為甲潑尼龍片24 mg,每日1次,口服。患者要求回家,經(jīng)用藥教育后,允許次日帶藥出院,4 d后門診皮膚科隨診。
重癥型多形紅斑,又稱Stevens-Johnson綜合征,亦稱惡性大皰性多形紅斑,其發(fā)生通常具有明顯的前驅(qū)癥狀,起病急驟、高熱,常廣泛分布于全身,除特征性的皮損外,急性期常有嚴(yán)重黏膜損害表現(xiàn),見于口腔、外陰等,受累部位出現(xiàn)水皰、糜爛、潰瘍及出血,疼痛;眼部損害常典型,表現(xiàn)為結(jié)膜炎、角膜炎或潰瘍、鞏膜炎、虹膜炎甚至全眼球炎。該疾病的另一特點(diǎn)是往往具有特定的藥物促發(fā)因素,最常見的有磺胺類藥、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、別嘌醇和抗驚厥藥[3]。由于疾病的多樣性以及患者明顯的個(gè)體差異,初始癥狀可不典型,如未加注意或無相關(guān)經(jīng)驗(yàn),容易誤診為其他出疹性疾病,如水痘、麻疹、手足口病[4]、流行性出血熱[5]、白塞病等[6];一旦轉(zhuǎn)為重癥型,病情發(fā)展迅速且嚴(yán)重,若未進(jìn)行正確處置,可發(fā)展成為中毒性表皮壞死松解癥,其死亡率為5%~15%[7]。因此,對(duì)疾病的早期診斷顯得十分重要。
本病例以可疑白塞病收治于風(fēng)濕免疫科,入院前及入院后已有該疾病明顯的前驅(qū)癥狀,如前患者資料所述,經(jīng)皮膚科會(huì)診,重癥型多形紅斑診斷明確。臨床藥師及時(shí)參與患者的診治過程,從患者的用藥史出發(fā),結(jié)合現(xiàn)病史,與主要疾病診治人員研究、探討,最終達(dá)成一致意見,確定了疾病種類,明確了治療方向,取得了良好的治療效果。
隨著對(duì)疾病本質(zhì)認(rèn)識(shí)的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn),越來越多的疾病與免疫因素有關(guān)。其中,人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)(HLAs)在免疫系統(tǒng)中占有重要地位。HLAs基因位于人類染色體6p21.3,有128個(gè)功能性基因,是人類最復(fù)雜的遺傳多態(tài)系統(tǒng)[8]。重癥型多形紅斑往往為特定的藥物促發(fā)。目前認(rèn)為,這些藥物產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)與多個(gè)HLAs相關(guān)等位基因有關(guān),包括:B*5801、DRB1*1501、B*1502、B8、A29、B12、DR7、B*5701[9]及 B44[8]等,而這些嚴(yán)重不良反應(yīng)中有的就包括了重癥型多形紅斑。
卡馬西平的化學(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥近似,是一種電壓依賴性的鈉通道阻滯藥,其藥效學(xué)與鈉通道的基因多態(tài)性有關(guān),中樞血藥濃度和外周血藥濃度分別與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物代謝酶的基因多態(tài)性有關(guān),而其所致重癥型多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥則與HLA-B*1502高度相關(guān)(98.3%[8]),即卡馬西平致重癥型多形紅斑或中毒性表皮壞死松解患者,其基因型一定為HLA-B*1502,雖然并非所有基因型為HLA-B*1502的人群使用卡馬西平后一定出現(xiàn)這種反應(yīng)(3%)。并且,這種高度相關(guān)性與代謝酶基因多態(tài)性無關(guān),與卡馬西平引起的輕度斑丘疹(MPE)及藥物超敏綜合征(HSS)基因無關(guān),因此可以用來預(yù)測卡馬西平引起的重癥型多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥[10]。值得注意的是,卡馬西平誘導(dǎo)的與HLA-B*1502基因相關(guān)的重癥型多形紅斑或中毒性表皮壞死松解癥只在亞洲人中表現(xiàn),而在高加索人中無此現(xiàn)象,其僅與HLA-B44有弱相關(guān)[8]。因此,2007年12月12日,美國食品藥物管理局(FDA)發(fā)布信息,要求亞洲地區(qū)在首次卡馬西平治療前應(yīng)進(jìn)行HLA-B*1502等位基因檢測,檢測結(jié)果呈陽性的患者不宜使用卡馬西平。
重癥型多形紅斑的預(yù)后很大程度上取決于繼發(fā)的二重感染,因此,在進(jìn)行相關(guān)治療的基礎(chǔ)上,早期經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防性的抗感染治療是必需的。控制感染必須堅(jiān)持邊治療、邊培養(yǎng)的原則,并根據(jù)臨床治療效果及病原微生物培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行抗菌藥物的調(diào)整。該病例由于發(fā)現(xiàn)、診斷比較及時(shí),同時(shí)臨床藥師堅(jiān)持進(jìn)行重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù),對(duì)抗菌藥物的使用給予指導(dǎo),并要求反復(fù)進(jìn)行病原微生物培養(yǎng),最終,抗菌藥物的調(diào)整與病原微生物培養(yǎng)同步進(jìn)行,較好地控制了患者感染情況的發(fā)生,為疾病的預(yù)后打下了良好的基礎(chǔ)。
本案例中,有比較明顯的臨床藥師參與過程。臨床藥師參與臨床實(shí)踐的意義體現(xiàn)為3點(diǎn):其一,參與疾病診療活動(dòng)。對(duì)于收治在??频幕颊?,其疾病的初始表現(xiàn)相對(duì)復(fù)雜,臨床上一時(shí)難以形成比較明確的診斷,尤其是當(dāng)該疾病的臨床表現(xiàn)與??萍膊”容^相似時(shí),容易產(chǎn)生誤診。臨床藥師積極參與疾病的診療活動(dòng),可以在一定程度上對(duì)相關(guān)科室的診斷意見進(jìn)行協(xié)調(diào)和統(tǒng)一,從而給疾病的治療贏取寶貴的時(shí)間。其二,提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥指導(dǎo)。臨床藥師的長處在于藥物的選擇和使用。通過對(duì)疾病和治療藥物的了解,結(jié)合臨床實(shí)際,臨床藥師可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)在藥物治療過程中出現(xiàn)的一些問題,并及時(shí)進(jìn)行指導(dǎo)和調(diào)整,這種指導(dǎo)和調(diào)整的過程可能對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸起十分重要的作用。其三,患者用藥教育。通過參與完整的臨床診治過程,臨床藥師可以對(duì)具體患者的用藥情況作匯總分析,提出針對(duì)性的患者用藥教育,并為其提供今后藥物治療的重要參考意見??傊摪咐信R床藥師的成功參與,提示了臨床藥學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)有機(jī)結(jié)合的可行性,為摸索臨床藥師直接參與臨床醫(yī)療活動(dòng)的工作模式做了有益的嘗試。
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