PK/PD理論在治療多重耐藥菌中的意義與作用

顧鵬，邢茂，張恩娟（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院藥劑科，重慶市 400037）

藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論將抗菌藥物分為3類，即濃度依賴型、時間依賴型、時間依賴型但有較長抗生素后效應(yīng)（PAE）或長半衰期。針對3類不同類型的抗生素給藥方式也有所差別。應(yīng)用PK/PD理論指導(dǎo)臨床合理治療耐藥菌的給藥方案主要用于時間依賴型抗生素和濃度依賴型抗生素的給藥調(diào)整，因此本文就這2類抗菌藥物選藥策略展開綜述。

我們面對多重耐藥和泛耐藥細(xì)菌常常不知如何選擇抗生素，PK/PD理論的應(yīng)用也許對我們藥物選擇有所幫助。

PK/PD理論常用的評價參數(shù)如下:T＞最低抑菌濃度（MIC）:藥物濃度高于細(xì)菌MIC的時間占給藥間隙的百分比，常用于時間依賴型抗生素效果評價；AUIC:24h藥物濃度時間曲線下面積/MIC，即AUC/MIC，用于評價濃度依賴型抗生素治療效果；cmax/MIC:最高血藥峰濃度為細(xì)菌MIC的倍數(shù)。

1 時間依賴型抗生素選藥策略

時間依賴型抗生素其殺菌活性主要依靠T＞MIC，如β-內(nèi)酰胺類藥物的T＞MIC在40%～50%時，可以達(dá)到藥效最大化，所以對于時間依賴型抗生素，治療策略為令T＞MIC最大化，如適當(dāng)增加給藥劑量、延長點(diǎn)滴時間、增加給藥頻次等。

1.1 增加給藥劑量

多重耐藥菌的MIC往往比較高，臨界中敏和耐藥值。常規(guī)劑量給藥往往很難達(dá)到MIC，要讓T＞MIC值大于40%就更加困難。

美國學(xué)者戴維·尼古勞指出:當(dāng)哌拉西林/他唑巴坦對于銅綠假單胞菌MIC為8μg·mL－1時，其治療達(dá)標(biāo)率可達(dá)90%以上；但當(dāng)MIC升高達(dá)到16、32、64μg·mL－1，其達(dá)標(biāo)率分別下降為80%、40%、10%，臨床上治療成功率下降。而通常只要哌拉西林/他唑巴坦對該菌的MIC在64μg·mL－1以下時，藥敏結(jié)果均會報告敏感，但實(shí)際臨床療效可能很差。因此，在臨床實(shí)踐中，對于嚴(yán)重感染的患者，我們常給予較大劑量藥物，以求達(dá)到最佳效果。

時間依賴型抗生素最大抗菌活性的濃度在cmax/MIC倍數(shù)等于4～5時，即使劑量繼續(xù)加大，抗菌活性也不會明顯升高，所以應(yīng)維持時間依賴型抗生素最大抗菌活性的cmax/MIC＝4～5。

例如在耐藥的肺炎克雷伯菌治療過程中，哌拉西林的藥動學(xué)參數(shù)如下[1]:參照美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI），哌拉西林/他唑巴坦針對肺炎克雷伯菌的MIC50值:敏感值（S）:≤16/4μg·mL－1；耐藥（R）值≥128/4μg·mL－1；中介值:32/4～64/4μg·mL－1。計算cmax/MIC，結(jié)果見表1。

表1 哌拉西林不同劑量的峰濃度與MIC的比值（cmax/MIC）

表1結(jié)果提示，一次劑量2.25 g時達(dá)到中介（MIC≤32μg·mL－1）的cmax/MIC＝4～5倍要求；而大劑量4.5 g給藥時，達(dá)到中介藥敏上限（MIC≤64μg·mL－1）的cmax/MIC＝4～5 倍要求。

因此可以得知，對于耐藥程度較大的細(xì)菌，增大時間依賴型藥物給藥劑量是維持較好的抗菌活性可行的辦法。

1.2 增加給藥次數(shù)或延長給藥時間

通過增加給藥劑量只能在一定程度上增加藥物療效，當(dāng)cmax/MIC達(dá)到4～5倍時，再增加給藥劑量，殺菌力增加不明顯。因此，如果要使T＞MIC大于40%，臨床還可反復(fù)多次給藥或延長給藥時間甚至持續(xù)輸注抗菌藥物，以發(fā)揮抗菌藥物的最佳療效。

1.2.1 增加給藥次數(shù)。增加每日給藥次數(shù)也是使T＞MIC最大化的有效方法。例如表2對比了美羅培南每日2次與每日3次給藥對不同細(xì)菌的T＞MIC的影響[2]。

表2 美羅培南1 g，q12h，iv 60min與0.5 g，q8h，iv 60min對不同細(xì)菌的T＞MIC

表2結(jié)果顯示，對于時間依賴型抗生素美羅培南，每日3次給藥比每日2次給藥更能夠有效地清除病原菌。

又例如哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q8h給藥方案對MIC值為8～16mg·mL－1的常見致病菌T＞MIC可達(dá)40%～50%；而哌拉西林/他唑巴坦3.375 g，q6h給藥方案對MIC值為16～32mg·mL－1的常見致病菌T＞MIC可達(dá)40%～50%[3]。

因此，增加給藥次數(shù)可使時間依賴型抗生素的療效增強(qiáng)。

1.2.2 延長滴注時間。通過延長點(diǎn)滴時間增加T＞MIC，從而使PD最大化的有效手段，是治療多重耐藥菌以及泛耐藥菌的經(jīng)濟(jì)有效的方案。有實(shí)驗(yàn)表明，延長點(diǎn)滴時間可以讓對美羅培南的MIC為8μg·mL－1及16μg·mL－1的中介和耐藥細(xì)菌株也能夠治療[4]。

目前臨床已經(jīng)有微泵給藥方案，符合最大化增加藥效學(xué)理論，但要以保證藥物穩(wěn)定性為前提。

2 濃度依賴型抗生素選藥策略

濃度依賴型抗生素藥效學(xué)參數(shù)AUIC理想要求是AUIC＞125～250，基本要求是AUIC＞100。給藥劑量直接影響到AUIC值，對于濃度依賴型抗生素，大劑量沖擊療法是解決細(xì)菌耐藥性的可行辦法。所以，我們在選擇給藥劑量時應(yīng)盡量保證AUIC＞125或cmax/MIC＞10。

例如按文獻(xiàn)[5，6]提供參數(shù)，計算左氧氟沙星藥效學(xué)參數(shù)（AUIC）:MIC參照CLSI；取藥敏報告敏感值，2μg·mL－1；耐藥值:8μg·mL－1。同時，將敏感值縮小一定倍數(shù)（5、7、10倍）計算AUIC，結(jié)果見表3。

表3 左氧氟沙星不同給藥劑量所得AUC值，按不同MIC參照值計算得的藥效學(xué)參數(shù)AUIC一覽表

表3結(jié)果顯示，左氧氟沙星在治療MIC為8（耐藥）、2（敏感）、1.0（敏感）的病原菌時，單劑量給藥200、300、500mg均達(dá)不到AUIC＞100基本要求；只有當(dāng)細(xì)菌非常敏感（MIC＜血藥濃度7倍），能達(dá)到AUIC＞100。

由于濃度依賴型抗生素AUIC 125～250時不但起效快，且能有效地殺滅細(xì)菌和抑制耐藥菌株產(chǎn)生，臨床有效率可達(dá)90%，因此用濃度依賴型抗生素治療多重耐藥的細(xì)菌時，應(yīng)盡量使AUIC＞125。加替沙星、左氧氟沙星對肺炎克雷伯菌等有高度的抗菌活性，但結(jié)合藥動學(xué)參數(shù)顯示，加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、環(huán)丙沙星4種藥物的血藥濃度均位于MIC和防耐藥變異濃度之間，單藥治療易導(dǎo)致耐藥突變株的富集生長，故應(yīng)聯(lián)合用藥以防止細(xì)菌耐藥的發(fā)生。因此，濃度依賴型抗生素治療多重耐藥菌株時，往往采取聯(lián)合用藥方法來防止細(xì)菌的進(jìn)一步耐藥。

3 面臨多重耐藥細(xì)菌怎樣選擇給藥方案

在面臨病原微生物藥敏報告中介或者耐藥時，我們調(diào)整治療策略有以下幾種方法:（1）根據(jù)藥敏報告，如面臨非發(fā)酵菌的感染，首選含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方抗生素制劑或亞胺培南[7]，根據(jù)實(shí)際情況考慮是否聯(lián)合應(yīng)用喹諾酮類或氨基糖苷類抗生素，以防止耐藥菌的產(chǎn)生。（2）改變給藥方法也許有效。對于多重耐藥細(xì)菌，若選擇時間依賴型抗生素治療（如碳青霉烯類），應(yīng)積極考慮改進(jìn)給藥方法，比如每日給藥3～4次甚至更多，若藥敏報告示細(xì)菌對該藥中敏，應(yīng)給予該藥日最大劑量，并延長給藥時間，且每組給藥時間最好能達(dá)到2～3 h。

[1]鄭 恒.哌拉西林/他唑巴坦鈉的人體藥動學(xué)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（18）:1527.

[2]李家泰，李 耘，王 進(jìn)，等.中國醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染革蘭陽性球菌耐藥性監(jiān)測研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2003，83（5）:365.

[3]梁蓓蓓，王 睿.β-內(nèi)酰胺類抗生素的藥動學(xué)/藥效學(xué)研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志，2004，13（4）:311.

[4]Kuti JL，Moss KM，Nicolau DP，et al.Empiric treatment of multidrug-resistant burkholderia cepacia lung exacerbation in a patient with cystic fibrosis:application of pharmacodynamic concepts to meropenem therapy[J].Pharmacotherapy，2004，24（11）:1641.

[5]張 莉，李家泰，呂 媛，等.左氧氟沙星注射液及口服片劑在健康人體內(nèi)的藥動學(xué)研究[J].中國藥學(xué)雜志，2001，36（12）:834.

[6]李燕明，孫鐵英，姚婉貞.500mg·d－1左氧氟沙星治療下呼吸道感染的（PK/PD）研究[J].中國新藥雜志，2005，14（3）:334.

[7]童明慶，劉根焰.細(xì)菌耐藥與臨床對策[J].臨床檢驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，2005，7（2）:56.