論腎上腺髓質(zhì)素與肝藏象的相關(guān)性

余雪琴，陳 濤，胡月琴，鞏仔鵬

近半個(gè)世紀(jì)的中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究表明，對(duì)傳統(tǒng)文獻(xiàn)整理與理論探討能使原有理論條理與系統(tǒng)化，但不能改變由象測(cè)藏帶來(lái)的理論籠統(tǒng)與模糊?！坝兄T內(nèi)必形于外”，“實(shí)現(xiàn)藏象學(xué)說(shuō)由現(xiàn)象描述向本質(zhì)闡明飛躍”和探索“其功能機(jī)制及內(nèi)在結(jié)構(gòu)”作為中醫(yī)基礎(chǔ)理論發(fā)展創(chuàng)新的途徑與目標(biāo)而寫入《中醫(yī)藥科學(xué)研究發(fā)展綱要》(國(guó)家中醫(yī)藥管理局，2006)。肝藏象理論的本質(zhì)研究雖已取得一定進(jìn)展，但研究局限于某一指標(biāo)或臟，與臨床上藏象學(xué)說(shuō)實(shí)際不符，尚不能整體且合理解釋肝藏象理論的微觀機(jī)制。1993年日本學(xué)者 Kitamura等［1］從人腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤組織中分離提取的一種內(nèi)源性活性肽，即腎上腺髓質(zhì)素(Adrenomedullin，ADM)。近年來(lái)，對(duì)其生化特征、組織分布、生物學(xué)效應(yīng)及與疾病的關(guān)系進(jìn)行了廣泛的研究，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中調(diào)節(jié)與代謝相關(guān)性疾病發(fā)生機(jī)制和治療研究的新靶點(diǎn)。我們結(jié)合自己的研究專業(yè)從中西兩個(gè)醫(yī)學(xué)理論體系角度全方位思考ADM的生理病理功能，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)肝藏象與其有某種內(nèi)在的關(guān)聯(lián)性，為中醫(yī)藥肝藏象理論的本質(zhì)研究提供了新的方向和思考。

1 ADM生物學(xué)特性

人ADM基因定位于11號(hào)染色體，由52個(gè)氨基酸殘基組成，其中第16位和第21位的半胱氨酸殘基由一個(gè)二硫鍵連接，構(gòu)成一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)、羧基末端的酪氨酸殘基酰胺化。其結(jié)構(gòu)與降鈣素基因相關(guān)肽(cacalcitonin-gene related peptide，CGRP)和胰腺淀粉樣肽(amyli)有一定同源性，被認(rèn)為是CGRP超家族的成員之一。

ADM受體分子主要存在于高度血管化的組織中，如心臟、肺、肝、脾中，也存在于肌肉、脊髓和大腦中，但腎上腺不存在ADM受體。目前認(rèn)為，ADM主要通過(guò)CGRP1受體和ADM特異性受體(ADMR)發(fā)揮其多種生理效應(yīng)。其受體表型不僅取決于受體本身結(jié)構(gòu)，還受到受體活性修飾蛋白(receptor activity modulation proteins，RAMPs)對(duì)降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-likerecepeor，CRLR)的調(diào)控［2～5］。ADM的受體極其調(diào)控的復(fù)雜性決定了ADM生物學(xué)的多樣性［6～10］。

2 ADM與肝藏象的關(guān)系

2.1 ADM與“肝主疏泄”

人的精神情志活動(dòng)與肝主疏泄的功能密切相關(guān)。《醫(yī)碥》有“郁則不舒，則皆肝木之病矣”。肝喜調(diào)達(dá)惡抑郁，功能正常則氣機(jī)調(diào)暢，氣血和調(diào)，經(jīng)脈通利，心曠神悅，情緒穩(wěn)定，精力充沛。反之，情志壓抑則郁郁寡歡;肝之疏泄太過(guò)則精神亢奮，易心煩易怒、失眠驚惕等。外界精神刺激，氣血運(yùn)行紊亂，影響肝之疏泄?！芭瓊巍?，其他情志過(guò)激亦多傷及肝。臨床治療中對(duì)于情志內(nèi)傷所致的疾病多采用疏肝解郁法進(jìn)行治療。

肝郁氣滯證病人大多存在自主神經(jīng)功能紊亂，近半數(shù)以上交感神經(jīng)亢進(jìn)。ADM抑制兒茶酚胺的合成，抑制煙堿刺激的兒茶酚胺釋放，從而間接抑制交感神經(jīng)的興奮性;其升高在精神應(yīng)激狀態(tài)下拮抗下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活［11、12］。雌激素和甲狀腺激素與抑郁癥的關(guān)系正日益受到關(guān)注。雌激素對(duì)ADM、5-HT和單胺氧化酶等具有特殊效能。據(jù)統(tǒng)計(jì)，8%～25.4%抑郁癥病人有不同程度的隱性甲狀腺機(jī)能減退，9% ～20%則抗甲狀腺抗體水平提高。毒性彌散性甲狀腺腫血漿ADM增高，病情與其濃度正相關(guān)。抑郁與腦部血流也有一定關(guān)系［13］。ADM在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)作為細(xì)胞保護(hù)因子，對(duì)腦缺血及腦缺氧損傷起保護(hù)作用，改善其所導(dǎo)致的精神癥狀;同時(shí)，ADM作為一種神經(jīng)肽，可預(yù)防及治療腦血管疾病、神經(jīng)變性、腦衰老和進(jìn)行性腦病變。數(shù)十年來(lái)，中醫(yī)對(duì)肝郁證本質(zhì)的研究從未間歇過(guò)，ADM表達(dá)異常可能是“肝主情志”的重要方面，可為肝郁證的臨床治療提供新的研究方向。

2.2 ADM與“肝藏血”

《內(nèi)經(jīng)》記載“肝主藏血”。所藏血液為養(yǎng)魂、柔筋、充目、華爪，維持人體視覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、精神情志之用。后世關(guān)于肝貯藏血液、調(diào)節(jié)血量的認(rèn)識(shí)來(lái)源于此。ADM可通過(guò)降低周圍血管阻力降低動(dòng)脈壓，不影響心輸出量和心率而發(fā)揮全身血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)［2］，又能擴(kuò)張血管，增加局部血流量。生理狀態(tài)下，血漿中微量的ADM與一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)和內(nèi)皮素(ET)等血管活性物質(zhì)共同作用，調(diào)節(jié)基礎(chǔ)血管張力。ADM強(qiáng)而持久的擴(kuò)張血管作用在不同的ADM 片段表現(xiàn)也不同［3］。

2.3 ADM與“肝開竅于目”

中醫(yī)眼科理論認(rèn)為，肝開竅于目，肝經(jīng)上達(dá)目系，目的視力有賴肝氣之疏泄和肝血之濡養(yǎng)。肝主疏泄，其性升發(fā)，氣機(jī)條達(dá)，經(jīng)脈通利，氣血精微上達(dá)，目得所養(yǎng)，“肝和則目能辨五色矣”。肝藏血，保證失血等應(yīng)激狀態(tài)有充足的血液供給腦髓。十二對(duì)腦神經(jīng)中第三對(duì)視神經(jīng)直接調(diào)節(jié)視覺(jué)，只有腦髓供養(yǎng)充足才能更好地維持視覺(jué)功能。血為目視最直接的物質(zhì)基礎(chǔ)，肝血盛衰影響視覺(jué)功能。除此之外，肝在維持眼的生理功能中的作用，可能還與腎上腺髓質(zhì)素相關(guān)。

眼部虹膜和睫狀體的全部組織角膜、血管內(nèi)皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞均可合成分泌ir-ADM，前房水中也有一定量的 ADM［14、15］。ADM有效擴(kuò)張視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈(central retinal artery，CRA)，調(diào)節(jié)眼循環(huán)。兔眼玻璃體內(nèi)注射ADM降低眼內(nèi)壓［14］，高濃度時(shí)血-房水屏障受到一定程度的破壞，房水中蛋白含量增加顯著，同時(shí)劑量依賴性誘發(fā)眼部炎性反應(yīng)［16］。人視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)分泌 ADM，并且受到ADM刺激可產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。應(yīng)用外源性 ADM可增加 RPE細(xì)胞的數(shù)量，明顯上調(diào)RPE 細(xì) 胞 核 轉(zhuǎn) 錄 因 子-KB(NF-KB)的 表 達(dá)［17］。ADM在青光眼、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、眼部腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用［18］。

2.4 ADM與“女子以肝為先”

2.4.1 月經(jīng)方面 張錫純?cè)?“月事不行，由于血室不足，而血室為腎之副藏，實(shí)借肝氣之疏泄以為流通，方書所謂肝行腎之氣也。”若肝之疏泄功能不足，不行腎氣，則經(jīng)行衍期、量少;若肝之疏泄太過(guò)，則經(jīng)行早期、量多等。女性天癸既行，皆屬厥陰論之。女性生殖系統(tǒng)功能的失調(diào)，中醫(yī)學(xué)大多從肝臟論治，諸如疏肝理氣、溫肝散寒、清肝利濕、調(diào)肝活血、養(yǎng)血補(bǔ)肝、調(diào)肝利腎等。正是生殖生理病理與肝密不可分的客觀聯(lián)系，所以古人才會(huì)從這種客觀的聯(lián)系所表現(xiàn)的現(xiàn)象中總結(jié)出“女子以肝為先天”的理論。

現(xiàn)代生理學(xué)認(rèn)為，經(jīng)血的產(chǎn)生是黃體子宮內(nèi)膜血管發(fā)生痙攣性收縮后出現(xiàn)組織壞死、內(nèi)膜細(xì)胞剝落與流血。ADM作為人類子宮內(nèi)膜細(xì)胞的自分泌因子，可促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞3H-TaR的滲入和誘導(dǎo)內(nèi)膜細(xì)胞cAMP的生成，參與內(nèi)膜血管的增生。ADM參與顆粒細(xì)胞發(fā)育和細(xì)胞孕酮的產(chǎn)生與分化調(diào)節(jié)。卵巢上有豐富的ADM和其受體表達(dá)，排卵期前后ADM濃度升高可能參與成熟卵泡的破裂與卵子的釋放。ADM參與月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜的周期性變化［19］，其表達(dá)變化與循環(huán)血中E2水平的相關(guān)性比周期各階段本身更為密切［20］。

2.4.2 生育方面 肝為女子之先天，司經(jīng)孕產(chǎn)乳，與人類繁衍休戚相關(guān)。肝經(jīng)繞陰器與胞宮至小腹維系二陰?！叭舾问栊梗閭麣庥?，樞機(jī)不利易致女子經(jīng)血不調(diào)，當(dāng)孕難孕，胚胎發(fā)育遲緩或畸形滑胎死胎”。沖為血海，任主胞胎，沖任二脈與足厥陰肝經(jīng)相通，隸屬于肝。女子的經(jīng)孕產(chǎn)乳均依賴肝的藏血與疏泄，肝之疏泄正常則氣血通暢，經(jīng)有適時(shí)量下，妊娠時(shí)胎賴血養(yǎng)，胎體胞衣利下，產(chǎn)后化生乳汁。否則，胎失濡養(yǎng)，妊娠惡阻，甚則難產(chǎn)、胞衣不下、惡露不行、產(chǎn)后乳脹、缺乳或無(wú)乳等。

子宮內(nèi)膜、胎盤與胎兒細(xì)胞膜上均有 ADM受體存在，ADM作為維持妊娠的一種激素，從受精卵著床到胎兒分娩的整個(gè)過(guò)程中均發(fā)揮重要作用［21］。腎上腺髓質(zhì)素 2(adrenomedullin2，ADM2)是 ADM家族的一個(gè)新肽［23］，代表一種新的雌激素依賴的垂體中葉衍生的催乳素釋放因子，泌乳期腦垂體ADM2轉(zhuǎn)錄物顯著增加;切除卵巢后垂體ADM2的表達(dá)減少90%，經(jīng)雌二醇或己雌酚治療腦垂體ADM2的表達(dá)增加。另外，ADM2啟動(dòng)基因含有共同的雌激素反應(yīng)單元序列和經(jīng)轉(zhuǎn)染垂體的細(xì)胞中雌激素治療能上調(diào)啟動(dòng)因子指示活性［24］。此外，ADM在妊高癥、PROM、IUGR、早產(chǎn)、羊水過(guò)少、卵巢癌等的發(fā)生與發(fā)展中有重要作用［22、25］。

2.5 ADM與“肝陽(yáng)上亢”

高血壓病(essential hypertension，EH)是臨床常見的多因素疾病，其發(fā)展極易導(dǎo)致心、腦、腎等臟器的器質(zhì)性病變和功能損害。多數(shù)中醫(yī)研究者認(rèn)為，EH的發(fā)生與肝臟功能失調(diào)有關(guān)，分型辨證當(dāng)以肝為主，如肝陽(yáng)上亢、肝腎陰虛、肝風(fēng)痰阻型。肝陽(yáng)上亢證是高血壓病中的常見證型，也是中醫(yī)肝病的臨床常見證型之一，是某些疾病發(fā)展到一定階段所出現(xiàn)的病因、病理、病位、病勢(shì)的綜合表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)汁，高血壓病中此證約占87.33%，因此該證型的研究對(duì)高血壓、中風(fēng)病的防治均有重要意義。

ADM與EH及其并發(fā)癥關(guān)系密切［26～28］。各種原因的EH患者血漿ADM水平升高，且與血壓升高的程度呈正相關(guān)。ADM廣泛地作用于全身血管，以劑量依賴方式引起主動(dòng)脈舒張降低外周阻力，產(chǎn)生血管擴(kuò)張和降壓作用。其通過(guò)增加血管平滑肌細(xì)胞中血管活性肽對(duì)高血壓相關(guān)基因表達(dá)，抑制有絲分裂原激活蛋白參與調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的血管損傷［32］。同時(shí)擴(kuò)張腎血管，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，促進(jìn)鈉鹽分泌，增加尿量。并且可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)。基因重組ADM或基因轉(zhuǎn)染可有效降低血壓，改善心室重構(gòu)，抑制左室肥厚的進(jìn)展，明顯改善尿蛋白、腎素、血管緊張素及醛固酮水平，且延長(zhǎng)大鼠生存時(shí)間［29～33］。因此在臨床上，ADM可以作為評(píng)估高血壓及靶器官受損嚴(yán)重程度的指標(biāo)，并可以指導(dǎo)用藥及判斷預(yù)后。亞光等［30］通過(guò)微量滲透泵皮下持續(xù)給予低氧大鼠ADM，緩解低氧性PH形成，并為今后低氧性PH的治療提供了一條全新的治療思路和途徑。

3 結(jié)語(yǔ)

在五臟六腑中，肝為最要，內(nèi)傷雜病中肝病首當(dāng)其沖。肝為“五臟之賊，百病之長(zhǎng)”。當(dāng)代名醫(yī)岳美中先生亦說(shuō):“中醫(yī)所稱之肝，其生理復(fù)雜，其病理亦頭緒紛繁，所以有‘肝為五藏之賊’、‘肝病如邪’等說(shuō)法，與臨床所見雜病中，因‘肝病致病’者十居六七。”《知醫(yī)必辨·論肝氣》載:“人之五臟，惟肝易動(dòng)難靜?！逼渌K有病，不過(guò)自某一臟腑的功能異常將會(huì)影響其他臟腑的正常功能，也必將影響到全身的功能。ADM作為一種新的活性多肽，廣泛分布于人體組織器官，參與人體循環(huán)、呼吸、消化、泌尿、內(nèi)分泌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖等生理功能的調(diào)節(jié)。如果從ADM表達(dá)變化入手，研究肝在調(diào)節(jié)與代謝中的作用及其相關(guān)性，可能為肝藏象的實(shí)質(zhì)研究提供新的思路，同時(shí)也為肝病的診斷和治療提供新的客觀依據(jù)。

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