阿爾茨海默病發(fā)生機(jī)制及其治療藥物研究進(jìn)展

黃漢昌 姜瑞瑞 林 婧 張明賢

(北京聯(lián)合大學(xué)生物活性物質(zhì)與功能食品北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

阿爾茨海默病(AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。AD的病理特征〔1〕:①β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積所形成的老年斑(SP);②細(xì)胞內(nèi)異常磷酸化的tau蛋白聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFTs);③腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞丟失。AD的病理現(xiàn)象主要是發(fā)生多種認(rèn)知功能缺陷，表現(xiàn)在:①記憶障礙(學(xué)習(xí)新知識(shí)或信息、回憶以往所學(xué)知識(shí)或信息的能力缺陷);失語(yǔ)癥，失用癥，失認(rèn)癥，大腦高級(jí)整合功能障礙(如計(jì)劃，組織，先后序列及抽象思維能力等);②由認(rèn)知缺陷造成明顯的社會(huì)或職業(yè)的功能障礙，與以往相比呈現(xiàn)功能水平明顯下降;③病程特點(diǎn)為緩慢起病，進(jìn)行性認(rèn)知功能下降;④生理功能上肌張力增高，肌體屈曲，病程呈進(jìn)行性，一般經(jīng)歷8～10年左右，最后發(fā)展為嚴(yán)重癡呆，常因伴隨壓力性潰瘍、骨折、肺炎、營(yíng)養(yǎng)不良等繼發(fā)軀體疾病或衰竭而導(dǎo)致死亡。據(jù)估計(jì)，我國(guó)AD患病人數(shù)已超過(guò)500萬(wàn)〔2〕，占全世界所有患病人數(shù)的1/4，而且，隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，這個(gè)數(shù)字將更為龐大。

1 AD的發(fā)病機(jī)制

根據(jù)AD發(fā)病來(lái)源，可分為家族遺傳性AD(FAD)和散發(fā)性AD(SAD)。AD在60歲以下發(fā)作屬早期發(fā)作型，此類(lèi)患者多數(shù)有家族史的遺傳性AD，通過(guò)對(duì)FAD的研究，發(fā)現(xiàn)其至少與β-淀粉樣前體蛋白APP基因、早老素基因PS-1及PS-2(Presenilin 1，2)這3種基因變異有關(guān)，載脂蛋白ApoE基因變異可能與AD的發(fā)生有很大的相關(guān)性〔3〕。生活環(huán)境因素可能與SAD有很大相關(guān)性。目前AD發(fā)病機(jī)制迄今尚不明，可能為多因素參與作用的結(jié)果(如遺傳、環(huán)境、老齡、代謝等)，學(xué)術(shù)界主要有以下AD發(fā)病機(jī)制學(xué)術(shù)假說(shuō):

1.1 膽堿能神經(jīng)元損傷機(jī)制 中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學(xué)習(xí)和記憶正常進(jìn)行的必要條件。乙酰膽堿(Ach)是一種神經(jīng)遞質(zhì)，由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的催化作用下合成，Ach與其受體(AchR)結(jié)合傳遞神經(jīng)沖動(dòng)后，被乙酰膽堿酯酶(AchE)水解成膽堿和乙酸。Ach的含量會(huì)隨著年齡的增加而下降，正常老人比青年時(shí)下降30%，而老年癡呆患者下降更為嚴(yán)重，可達(dá)70% ～80%〔4〕。ChAT和AchE活性反映了膽堿能神經(jīng)元的活性，膽堿能調(diào)節(jié)大腦皮層和海馬中神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NFG)的合成與釋放。Aβ沉積會(huì)增加AchE表達(dá)，在AD患者的大腦中神經(jīng)纖維纏結(jié)和SP內(nèi)AchE活性顯著升高，造成Ach神經(jīng)遞質(zhì)的異常。當(dāng)投射到皮質(zhì)和海馬的Ach減少時(shí)，皮質(zhì)和海馬的NFG釋放減少，使其營(yíng)養(yǎng)作用得不到發(fā)揮，并進(jìn)一步導(dǎo)致Aβ的沉積和NFT形成，產(chǎn)生惡性循環(huán)的Aβ毒害作用〔5〕。因此，抑制AchE的活性，對(duì)AD癥狀的緩解，可能起到一定的積極作用。

1.2 Aβ的神經(jīng)毒性機(jī)制 AD患者主要的病理學(xué)特征之一是產(chǎn)生SP，SP的主要成分是含39～42個(gè)氨基酸殘基的Aβ，Aβ是由該蛋白前體(APP)降解所產(chǎn)生。Aβ的正常生理作用還有待更深入的研究，有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，在正常生理狀態(tài)下，大腦Aβ僅有極少量表達(dá)，低濃度的Aβ對(duì)未分化、不成熟的神經(jīng)元有營(yíng)養(yǎng)作用;而在神經(jīng)退行性AD大腦中Aβ異常表達(dá)，高濃度的Aβ對(duì)已分化的、成熟的神經(jīng)元有毒性作用〔6〕。

在正常生理?xiàng)l件下，APP由α-分泌酶裂解成可溶性的αAPPs蛋白，不產(chǎn)生Aβ成分;極少部分APP在胞質(zhì)溶酶體經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶作用裂解為Aβ。當(dāng)APP基因或早老素基因PS-1產(chǎn)生突變后，將導(dǎo)致APP經(jīng)β-分泌酶和γ-分泌酶裂解作用增加，Aβ聚集可形成神經(jīng)毒性的原纖維，并進(jìn)而形成SP，引起 AD 病變〔7〕。Aβ1-42比 Aβ1-40更易發(fā)生淀粉樣變性，是 SP中Aβ的主要形式之一〔8〕。Aβ的神經(jīng)毒性涉及到復(fù)雜的分子機(jī)制，主要包括:①炎癥反應(yīng):聚集的Aβ引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬行為，并釋放炎癥因子，引發(fā)炎癥反應(yīng);②氧化應(yīng)激作用:聚集的Aβ直接或間接引起神經(jīng)元反應(yīng)性活性氧(ROS)增高，造成神經(jīng)元氧化損傷;③破壞細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡，誘導(dǎo)Ca2+依賴(lài)蛋白磷酸激酶的活性增強(qiáng)，引起tau蛋白過(guò)磷酸化。

1.3 tau蛋白過(guò)磷酸化機(jī)制 NFT形成主要與tau蛋白的過(guò)磷酸化相關(guān)。tau蛋白是一種神經(jīng)元微管結(jié)合相關(guān)蛋白。tau蛋白過(guò)磷酸化對(duì)微管穩(wěn)定和AD發(fā)病起著重要作用。tau蛋白是微管蛋白聚合微管的啟動(dòng)子，促進(jìn)微管蛋白聚集成微管并增強(qiáng)其穩(wěn)定性，維持細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育。另外，tau蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的形成和軸突的通訊傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用〔1〕。tau蛋白通常與泛素相互作用，泛素是與細(xì)胞內(nèi)變性蛋白降解系統(tǒng)有關(guān)的蛋白。正常狀態(tài)下人體內(nèi)tau蛋白的磷酸化/去磷酸化水平維持一定平衡狀態(tài)，當(dāng)tau蛋白過(guò)磷酸化形成雙螺旋絲(PHF)導(dǎo)致NFT時(shí)，則失去與微管結(jié)合的能力，但當(dāng)tau蛋白去磷酸化后，可重新獲得結(jié)合微管的功能。在AD患者腦中，tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，過(guò)磷酸化的tau蛋白形成雙螺旋絲及NFT而沉積于腦中導(dǎo)致神經(jīng)元變性，引起神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。研究表明，tau蛋白的過(guò)磷酸化與Aβ有密切的關(guān)系，Aβ的生成和沉積可以對(duì)線粒體產(chǎn)生毒性作用和損傷，造成Ca2+超載，而Ca2+可以激活CaMK-Ⅱ進(jìn)一步導(dǎo)致tau過(guò)度磷酸化〔9〕。

1.4 氧化應(yīng)激作用機(jī)制 氧化應(yīng)激在AD發(fā)病中起重要作用，發(fā)生在腦神經(jīng)元和組織損傷之前。AD患者腦中，生物分子過(guò)氧化損害涉及范圍較廣泛，包括脂質(zhì)過(guò)氧化作用增強(qiáng)、蛋白質(zhì)和DNA氧化作用增強(qiáng)。目前，氧化損害機(jī)制尚不清楚，可能與活性氧類(lèi)(ROS)物質(zhì)、過(guò)渡金屬鐵銅離子等氧化還原作用、激活環(huán)繞SP的膠質(zhì)細(xì)胞及線粒體代謝異常等有關(guān)。另外，已明確的AD致病基因(APP、ApoE及PS基因)在調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡或結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)金屬方面均與氧化應(yīng)激作用有關(guān)〔10〕。

1.5 金屬作用機(jī)制 金屬與細(xì)胞內(nèi)鈣紊亂在AD發(fā)病中起重要作用。研究顯示，金屬鐵、鋁、銅、鋅等可改變AD患者的金屬代謝、氧化還原作用及促進(jìn)Aβ聚集作用〔11〕。Cu2+對(duì)Aβ的聚集表現(xiàn)出雙向的調(diào)制作用:在微酸性pH下，誘導(dǎo)Aβ聚集，而在中性及堿性pH下，則強(qiáng)烈抑制Aβ聚集。體外實(shí)驗(yàn)顯示，在生理 pH(7.4)和適當(dāng)?shù)臐舛缺?〔Cu2+〕/〔Aβ〕=4附近)條件下，Cu2+對(duì)Aβ聚集表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抑制效應(yīng)〔12〕，并且能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制Zn2+的誘導(dǎo)效應(yīng)〔13〕。Cu2+是具有氧化還原活性的金屬離子，Aβ可以通過(guò)與Cu2+相結(jié)合，將Cu2+還原為Cu+，同時(shí)將分子氧催化形成過(guò)氧化氫，誘導(dǎo)了有害的ROS的過(guò)量產(chǎn)生，對(duì)AD腦組織顯示出顯著的氧化損傷〔14〕。

1.6 Ca2+調(diào)節(jié)作用機(jī)制 Arispe首先報(bào)道〔15〕Aβ1-40在脂雙層膜上形成離子通道。這些通道是電壓依賴(lài)性的，對(duì)陽(yáng)離子有更高的選擇性，允許Ca2+通過(guò)，直接進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致AD患者腦神經(jīng)細(xì)胞死亡。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外維持著一定的離子梯度和膜電勢(shì)梯度，在質(zhì)膜上形成通道可使膜電勢(shì)降低;而膜電勢(shì)降低能增加Ca2+流動(dòng)，Ca2+通過(guò)Aβ形成的通道向內(nèi)流動(dòng)，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子(〔Ca2+〕i)升高，引起〔Ca2+〕i超載。將神經(jīng)元與鈣離子熒光探針鈣Fura-2 AM孵育一段時(shí)間后，加入Aβ(1-40)，觀察〔Ca2+〕i濃度變化，結(jié)果大部分神經(jīng)元〔Ca2+〕i都明顯提高。Aβ濃度增大，〔Ca2+〕i提高越多，呈現(xiàn)一定濃度依賴(lài)性。鈣通道阻斷劑的存在并不影響Aβ引發(fā)的〔Ca2+〕i升高，而Aβ抗體能顯著降低Aβ引發(fā)的〔Ca2+〕i升高，說(shuō)明〔Ca2+〕i升高不是通過(guò)鈣通道流入的，而是通過(guò)Aβ在膜上形成的通道進(jìn)入細(xì)胞?！睠a2+〕i超載一方面損傷氧化磷酸化，另一方面導(dǎo)致鈣依賴(lài)性ATP酶的超?；顒?dòng)，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞的能量不足甚至耗竭，細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能破壞，影響長(zhǎng)時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)(LTD)，突觸可塑性下降。更為嚴(yán)重的是〔Ca2+〕i超載反過(guò)來(lái)影響APP的代謝，加速APP裂解產(chǎn)生更多的Aβ，形成惡性循環(huán)〔16〕。

此外，tau蛋白的磷酸化與鈣的調(diào)節(jié)有關(guān)。依賴(lài)于鈣-鈣調(diào)節(jié)蛋白的蛋白激酶Ⅱ在其與微管相作用的位點(diǎn)磷酸化tau蛋白。GSK-3β和其他激酶也參與tau蛋白的磷酸化。研究表明〔17〕，培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞膜的去極化可以誘導(dǎo)鈣介導(dǎo)的瞬時(shí)tau蛋白的磷酸化，而后發(fā)生 tau蛋白的去磷酸化。GSK-3β和Cdk5激酶介導(dǎo)磷酸化，而神經(jīng)鈣蛋白介導(dǎo)去磷酸化。這就清楚地顯示了鈣依賴(lài)性tau蛋白的磷酸化調(diào)節(jié)。與PSl基因敲除動(dòng)物相比，在PSl FAD轉(zhuǎn)基因模型小鼠大腦內(nèi)觀察到GSK-3β介導(dǎo)tau蛋白磷酸水平升高的現(xiàn)象。

另外，突觸后興奮性受體也與Ca2+內(nèi)流密切相關(guān)。人腦中谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)與一系列突觸后興奮性受體包括NMDA(N-methyl-d-Aspartate)受體結(jié)合，激活NMDA受體，鈣通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流，調(diào)節(jié)興奮性突觸傳遞和突觸可塑性，參與學(xué)習(xí)記憶過(guò)程。過(guò)量谷氨酸導(dǎo)致NMDA受體過(guò)度興奮，大量Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡〔18〕。

2 AD治療藥物

目前AD的治療方法主要包括物理、藥物及精神治療法(如:神經(jīng)保護(hù)療法、膽堿酯酶抑制劑、采用非藥物干預(yù)及精神藥理學(xué)藥物療法等)。人們?cè)谔剿鰽D的發(fā)病機(jī)制和開(kāi)發(fā)相應(yīng)的治療藥物方面已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，雖然目前仍然未開(kāi)發(fā)出針對(duì)治療AD的特效藥物，但臨床應(yīng)用表明，一些藥物在預(yù)防及治療AD方面有比較好的治療效果。

2.1 乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEIs) 研究證明，90%AD患者的神經(jīng)沖動(dòng)傳輸過(guò)程中缺乏膽堿。因此，乙酰膽堿酯酶抑制劑可抑制AchE分解Ach，恢復(fù)Ach的正常水平，從理論和臨床均已證明是比較有效的〔19〕，其適應(yīng)證主要局限于輕度至中度AD，而非重度AD，并且常常伴隨毒副作用的發(fā)生。

2.1.1 多哌奈齊(商品名:安理申) 其能抑制突觸后膜的AchE對(duì)Ach遞質(zhì)的水解作用，增加Ach的濃度，從而增加膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)活性，達(dá)到治療目的。

2.1.2 卡巴拉汀(商品名:艾斯能) 其一方面可抑制AchE提高膽堿功能，另一方面在早期階段可通過(guò)影響APP的代謝，減少Aβ產(chǎn)物的生成，從而減弱Aβ對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用。

2.1.3 加蘭他敏(商品名:洛法新) 一方面可抑制AchE提高膽堿功能，另一方面是通過(guò)活化N型乙酰膽堿受體(nAchRs)，正面調(diào)控 nAChRs，增強(qiáng) Ach 生理功能〔20〕。

2.1.4 石杉?jí)A甲(商品名:哈伯因) 臨床試驗(yàn)表明石杉?jí)A甲(Huperzine)可有效緩解AD患者的記憶減退，與現(xiàn)在常用的AchEIs相比具有較小的外周膽堿能的不良反應(yīng)。另外，其具有防止細(xì)胞發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，減少Aβ沉淀，防止因谷氨酸鹽、缺血引起的細(xì)胞毒性和凋亡〔21〕。

2.2 作用于NMDA受體的藥物 鹽酸美金剛胺(商品名:美金剛)臨床前研究已表明，它是一弱的NMDA受體拮抗劑，不影響NMDA受體的生理活性，但在谷氨酸慢性刺激的情況下可保護(hù)興奮性毒性物質(zhì)對(duì)細(xì)胞的損害〔22〕。

2.3 Aβ形成抑制劑

2.3.1 降膽固醇藥物 高膽固醇飲食不但影響Aβ代謝，而且對(duì)細(xì)胞內(nèi)APP表達(dá)水平有影響，對(duì)AβSP形成起促進(jìn)作用。因此，控制血膽固醇可有效減少Aβ的產(chǎn)生及積累〔23〕。

2.3.2 非甾體抗炎藥物 目前多選用環(huán)氧合酶-2抑制劑(COX-2Is)，臨床常用藥物如:布洛芬、雙氫麥角胺(商品名:喜得鎮(zhèn))、吲哚美辛(商品名:消炎痛)。非甾體抗炎藥物可通過(guò)改變?chǔ)?分泌酶活性，從而減少Aβ的產(chǎn)生，也可通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(COX)具有消炎、解熱的性質(zhì)和功能。

2.3.3 雌激素 17-β雌二醇具有抑制Aβ生產(chǎn)的作用，Baker等〔24〕把20例女性AD患者分成兩組，一組給予17-β雌二醇0.10 mg/d，另一組給予安慰劑，第8周末，激素治療組血漿Aβ1-40水平明顯下降。

2.3.4 金屬螯合劑 氧化還原性的過(guò)渡金屬鐵銅離子與SP及NFT有關(guān)。Cu2+/Cu+可能與Aβ通過(guò)金屬酶樣作用，F(xiàn)e3+/Fe2+通過(guò)芬頓反應(yīng)(Fenton Reaction)參與體內(nèi)自由基的形成。研究顯示，鐵螯合劑去鐵胺可阻止Aβ的形成及減輕其神經(jīng)毒性作用〔25〕。

2.4 抗氧化劑 降低AD患者大腦內(nèi)的氧化水平是預(yù)防AD發(fā)展的有效途徑之一，已有一些抗氧化劑實(shí)驗(yàn)性地應(yīng)用于AD的預(yù)防或治療研究。如:維生素E、維生素C、艾地苯醌、褪黑素及銀杏葉提取物〔26〕。

2.5 鈣離子拮抗劑 常用藥有尼莫地平、氟桂利嗪、桂利嗪(商品名:腦益嗪)等。盡管現(xiàn)在已經(jīng)有很多治療和預(yù)防AD的新藥物、新方法，但由于AD病理和生理的復(fù)雜性，治療效果持久的藥物和方法仍不多見(jiàn)。近幾年，對(duì)植物提取物姜黃素的研究越來(lái)越深入。

3 姜黃素對(duì)AD的治療作用

3.1 姜黃素概況 姜黃素(Curcumin)是從姜黃屬的姜黃中提取的一種多酚類(lèi)化合物，分子中含有酚基和醌基基團(tuán)。因姜黃素呈現(xiàn)黃色顏色，其廣泛地用作天然色素及食品添加劑。另外，姜黃素還具有較好的生理活性作用，其毒性低，化學(xué)穩(wěn)定性好，具有抗氧化、抗炎、清除自由基、降血脂、抗腫瘤、抑制血管增生、保肝等藥理作用。近年來(lái)姜黃素對(duì)AD的預(yù)防及治療作用受到極大的關(guān)注。

3.2 姜黃素對(duì)Aβ的抑制作用 Yang等〔27〕以含姜黃素的食物飼養(yǎng)APPsw轉(zhuǎn)基因小鼠(Tg2576)17個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)Aβ沉積明顯減少，小鼠的認(rèn)知能力和記憶功能得到提高。姜黃素的親脂性特點(diǎn)能通過(guò)血腦屏障并與斑塊結(jié)合，是一種良好的Aβ聚集抑制劑，能夠破壞Aβ多聚體，抑制Aβ聚集作用。在細(xì)胞體系中研究顯示〔28〕，5μmol/L姜黃素可明顯抑制 Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，加入姜黃素的Aβ25-35誘導(dǎo)細(xì)胞模型中的凋亡征象以早期為主，而未加姜黃素則以晚期為主，推測(cè)姜黃素可通過(guò)促使晚期凋亡轉(zhuǎn)化而減少晚期凋亡的細(xì)胞數(shù);而Annexin V-PI染色雙標(biāo)的流式結(jié)果顯示，姜黃素可以明顯減少凋亡的比值，提高細(xì)胞的生存率。與其他NSAID抗炎藥物(如布洛芬和萘普生)相比，天然、無(wú)毒副作用的姜黃素是更好的Aβ抑制劑，低劑量就可有效地抑制Aβ，阻止原纖維和寡聚體結(jié)構(gòu)的形成。另外，姜黃素可能對(duì)Aβ生成的上游因素有一定的抑制作用，姜黃素可直接抑制APP的mRNA的翻譯，抑制APP的限速酶 β-分泌酶的表達(dá)〔29〕。

3.3 姜黃素的抗炎作用 AD主要發(fā)病機(jī)制之一是神經(jīng)細(xì)胞的慢性神經(jīng)炎癥，Erg-1蛋白能誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，活化腦小膠質(zhì)細(xì)胞和星型細(xì)胞造成神經(jīng)元損害。姜黃素具有抑制Aβ誘導(dǎo)的Erg-1蛋白表達(dá)和抑制THP-1單核細(xì)胞Erg-1DNA結(jié)合活性，姜黃素通過(guò)對(duì)這些物質(zhì)的抑制作用而降低神經(jīng)元炎癥反應(yīng)〔30〕。姜黃素對(duì)多種炎癥性疾病都具有治療作用，并且對(duì)胃無(wú)明顯刺激，對(duì)心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦無(wú)影響。因此，有望成為治療包括AD在內(nèi)的炎癥性疾病的有效藥物。

3.4 姜黃素的抗氧化作用 氧化作用會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)水平的升高，細(xì)胞內(nèi)本身的有氧代謝過(guò)程也會(huì)造成機(jī)體內(nèi)ROS堆積，Aβ積累會(huì)進(jìn)一步引起神經(jīng)元內(nèi)氧化水平的失調(diào)，從而促使AD的發(fā)生。近年來(lái)的研究表明，姜黃素是一種新型的抗氧化劑。姜黃素經(jīng)口服后，在腸管的上皮細(xì)胞被吸收并轉(zhuǎn)換成四氫姜黃素，經(jīng)分子水平研究確證，Sugiyama等〔31〕認(rèn)為四氫姜黃素捕捉自由基后，自身會(huì)降解成2-甲氧基鄰羥基苯丙酸類(lèi)化合物，此化合物和四氫姜黃素都具有比姜黃素更強(qiáng)的抗氧化能力。Priyadarsini等〔32〕證實(shí)，姜黃素分子結(jié)構(gòu)中的酚羥基在姜黃素的抗氧化活性中起決定性作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素可能通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平，保護(hù)線粒體功能和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡蛋白等途徑保護(hù)皮層神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，提示姜黃素對(duì)于治療包括AD在內(nèi)與氧化應(yīng)激有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有潛在的應(yīng)用價(jià)值〔33〕。

3.5 姜黃素對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的作用 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是AD發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要部分。姜黃素具有親脂特性，能通過(guò)細(xì)胞膜在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮其生理作用，極小劑量的姜黃素能影響神經(jīng)膠質(zhì)的增生和分化。南加利福尼亞洛杉磯大學(xué)(UCLA)的研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6-2B細(xì)胞分別應(yīng)用不同濃度的姜黃素，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生停止，并分化為成熟細(xì)胞或凋亡。它對(duì)抑制膠質(zhì)細(xì)胞增生具有劑量依賴(lài)性，即濃度越高抑制作用越強(qiáng)。姜黃素能降低星型細(xì)胞的標(biāo)志酶-谷氨酰胺合成酶(Glutamine Synthetase，GS)，并增加少突膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志酶2，3-環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(CNP)的合成，整體作用是減少星型細(xì)胞的增生，增加少突膠質(zhì)細(xì)胞活性和分化〔34〕。巨噬細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中起重要作用，它幫助機(jī)體對(duì)抗并有效清除外源性蛋白質(zhì)。Zhang等〔35〕在AD患者體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)姜黃素可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吸收已經(jīng)形成的Aβ能力。姜黃素能幫助巨噬細(xì)胞清除AD的淀粉樣斑塊，避免了Aβ在腦內(nèi)的過(guò)量沉積〔36〕。

3.6 姜黃素的金屬螯合作用 金屬能誘導(dǎo)Aβ聚集和毒性，并在AD腦組織中聚集。研究證明姜黃素與重金屬相互作用，能防止這些金屬引起的毒性作用〔37〕。顯微研究發(fā)現(xiàn)，在給予姜黃素的前提下，大鼠腹膜內(nèi)注射醋酸鉛，結(jié)果鉛引起的神經(jīng)元損害明顯降低。另外，姜黃素能有效地與氧化還原活性金屬如鐵、銅和非氧化還原活性的鋅結(jié)合，提示姜黃素抑制炎癥損害是通過(guò)抑制金屬誘導(dǎo)的NF-κB產(chǎn)生引起的〔38〕。

3.7 姜黃素對(duì)膽固醇的作用 大量的流行病學(xué)研究顯示高水平的膽固醇在AD的發(fā)病機(jī)制中起作用。而姜黃素具有降低膽固醇的作用，因此通過(guò)抑制膽固醇形成和降低血清過(guò)氧化物的聚集發(fā)揮對(duì)AD的有益作用。20例確診為高脂血癥的患者服用含50%總姜黃素的姜黃醇提取物，能顯著降低血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)，姜黃醇提取物降TG的作用大于降TC的作用，因此使血清TC/TG比值增高。雖然姜黃醇提取物對(duì)高密度脂蛋白(HDL)-C和載脂蛋白(Apolipoprotein，apo)A-I作用不明顯，但能顯著降低血清LDL-C和apoB-100的含量，使LDL-C/HDL-C比值降低和apoA-I/apoB-100比值增高〔39〕。

4 姜黃素對(duì)AD治療的展望

近年來(lái)，對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制及其治療策略取得了引人矚目的進(jìn)展，但是總的來(lái)說(shuō)，安全有效、生物形容性好、具有預(yù)防或治療Aβ致神經(jīng)退行性疾病功能的生物活性物質(zhì)有待進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。迄今為止，還沒(méi)有姜黃素明顯不良反應(yīng)的報(bào)道，只是大劑量服用時(shí)偶見(jiàn)胃腸道不適、皮疹、皮膚腫脹或過(guò)敏性皮炎等，通過(guò)以上研究說(shuō)明，姜黃素是未來(lái)具有廣闊前景的治療AD的較好藥物，但其生物化學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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