右旋美托咪定的抗炎作用

陳 峰 吳友平 李金寶 鄧小明 (解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院麻醉科，上海200433)

右旋美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是一種較新的鎮(zhèn)靜藥物，兼有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜的作用，1999年美國食物及藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其用于ICU鎮(zhèn)靜。關(guān)于右旋美托咪定在麻醉和危重癥患者中應(yīng)用的研究報(bào)道很多[1，2]，但近來關(guān)于右旋美托咪定對危重癥患者免疫調(diào)節(jié)的影響及其在膿毒癥患者中的研究進(jìn)展很快，現(xiàn)就這方面研究做一綜述。

1 右旋美托咪定的藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

1.1 藥理學(xué)特點(diǎn) 右旋美托咪定是美托咪定的右旋異構(gòu)體，屬咪唑類衍生物。通過激動中樞α2腎上腺能使受體亞型產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效應(yīng)。與同屬α2腎上腺素受體激動劑可樂定相比，其α2受體的選擇性更高，效價(jià)比可樂定高3倍。藍(lán)斑核是其產(chǎn)生抗焦慮鎮(zhèn)靜作用的關(guān)鍵部位。與其它鎮(zhèn)靜藥物不同，右旋美托咪定還具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。右旋美托咪定的鎮(zhèn)痛效應(yīng)理論上是通過激動α2受體亞型起到與阿片類藥的協(xié)同作用。

右旋美托咪定起效時(shí)間大約15分鐘，持續(xù)輸注1小時(shí)達(dá)到峰濃度。具有雙相半衰期，分布半衰期大約6分鐘，消除半衰期大約2小時(shí)。右旋美托咪定具有高蛋白結(jié)合率(94%)和較大的分布容積(1.33 L/kg)。右旋美托咪定大部分由肝臟代謝，主要代謝途徑為咪定環(huán)上N直接發(fā)生葡糖苷化，細(xì)胞色素P450酶系負(fù)責(zé)氧化和還原，最后經(jīng)尿、糞排除體外。

右旋美托咪定對心血管系統(tǒng)的影響較弱，對心肌無明顯抑制;僅有輕微的呼吸抑制作用，對通氣功能影響不大。右旋美托咪定對腦血流、腦代謝、內(nèi)分泌系統(tǒng)等無較大影響。

1.2 臨床應(yīng)用 現(xiàn)階段，右旋美托咪定在臨床上的應(yīng)用主要是作為麻醉前用藥和用于ICU鎮(zhèn)靜。作為術(shù)前用藥，右旋美托咪定可以增強(qiáng)阿片類、靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥的作用，減少術(shù)中麻醉藥用量。右旋美托咪定在ICU主要用于:①鎮(zhèn)靜和催眠:右旋美托咪定應(yīng)用于ICU患者的優(yōu)點(diǎn)是起效快、易于喚醒，能夠使患者在較高的BIS指數(shù)下達(dá)到一個(gè)適度的鎮(zhèn)靜，有利于鎮(zhèn)靜期間神經(jīng)功能監(jiān)測。在鎮(zhèn)靜深度方面，研究顯示右旋美托咪定與其他鎮(zhèn)靜藥物無明顯差異[3]。②ICU鎮(zhèn)痛:可減少阿片類藥物用量，單獨(dú)應(yīng)用右旋美托咪定不能達(dá)到足夠的鎮(zhèn)痛效果，需與其它鎮(zhèn)痛藥合用。③預(yù)防譫妄:研究顯示，ICU患者用右旋美托咪定鎮(zhèn)靜，可減少譫妄的發(fā)生率[3]。

2 右旋美托咪定對機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)控

以往的研究注重鎮(zhèn)靜藥物的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，對其它器官系統(tǒng)的作用不明，如鎮(zhèn)靜藥物對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，這在危重癥患者中很重要，因?yàn)槊庖叻磻?yīng)涉及各種危重癥。初步的研究顯示，用于危重癥患者的鎮(zhèn)靜藥物都對機(jī)體的免疫系統(tǒng)有不同的影響[4]。基本的共識是鎮(zhèn)靜藥物會降低機(jī)體固有免疫系統(tǒng)功能，阿片類藥物還可引起獲得性免疫系統(tǒng)抑制，但α2受體激動劑例外，研究顯示α2受體激動劑能增強(qiáng)固有免疫能力，表現(xiàn)為增強(qiáng)吞噬能力和細(xì)菌清除能力[5，6]。

機(jī)體的免疫系統(tǒng)包括固有免疫系統(tǒng)(非特異性免疫系統(tǒng))和獲得性免疫系統(tǒng)(特異性免疫系統(tǒng))。固有免疫系統(tǒng)的活化表現(xiàn)為受各種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的炎癥反應(yīng)。右旋美托咪定對固有免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)在右旋美托咪定對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)時(shí)，過多的兒茶酚胺刺激炎性細(xì)胞上α1或β腎上腺受體，呈現(xiàn)出抑制炎癥的效應(yīng)。因此用交感活性抑制藥物抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，應(yīng)該可以減少感染患者交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的有害作用，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和機(jī)體清除病原體的能力。但是，副交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮也會表現(xiàn)為抗炎效應(yīng)。

右旋美托咪定控制交感神經(jīng)活性，應(yīng)表現(xiàn)出增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的能力，有趣的是，一些體外及動物在體研究顯示局部刺激α2腎上腺受體的確呈現(xiàn)出促炎效應(yīng)，但更多的動物實(shí)驗(yàn)和所有的臨床研究卻顯示出相反的抑制炎癥的效應(yīng)[7-14]。可能的解釋是藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位引起了不同的結(jié)果，外周α2腎上腺受體激動劑增強(qiáng)非特異性免疫活性，而在中樞，抗交感神經(jīng)藥可通過增強(qiáng)相關(guān)的副交感活性來控制炎癥。因此，外周α2腎上腺受體刺激表現(xiàn)為促炎效應(yīng)，而中樞α2腎上腺受體刺激則轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔?yīng)，此外，炎癥的存在也可使α2腎上腺受體刺激的雙向反應(yīng)由促炎轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡譡15]。鎮(zhèn)靜藥物右旋美托咪定是一種選擇性中樞α2腎上腺受體激動劑，因此，右旋美托咪定對炎癥反應(yīng)的調(diào)控表現(xiàn)為抗炎效應(yīng)。

右旋美托咪定有抗炎效應(yīng)，體外研究卻顯示右旋美托咪定并不影響中性粒細(xì)胞的功能[16]，臨床使用的鎮(zhèn)靜劑量右旋美托咪定也對體外活化的小鼠巨噬細(xì)胞炎性分子的表達(dá)無明顯影響[17]。但在體研究的結(jié)果相反，Taniguchi等[9]認(rèn)為右旋美托咪定抑制炎癥反應(yīng)的一個(gè)可能機(jī)制是右旋美托咪定調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞細(xì)胞因子的生成，因?yàn)樗麄兊难芯匡@示內(nèi)毒素血癥小鼠用右旋美托咪定能明顯抑制TNF-α和IL-6等促炎性細(xì)胞因子的生成，其它的一些研究也顯示出相似的結(jié)果[9-14]。

右旋美托咪定對機(jī)體獲得性免疫系統(tǒng)可能也有調(diào)節(jié)作用。有報(bào)道顯示，右旋美托咪定可能有抗凋亡作用，可能能減少淋巴細(xì)胞凋亡，這需要進(jìn)一步的研究才能證明[18，19]。

3 右旋美托咪定的抗炎作用在危重病中的應(yīng)用

3.1 右旋美托咪定抗炎效應(yīng)對危重癥患者的益處 危重癥患者常并存嚴(yán)重的休克和感染，這類病人機(jī)體防御反應(yīng)的最大特點(diǎn)是非特異性的炎癥反應(yīng)亢進(jìn)，而特異性的細(xì)胞免疫卻降低。右旋美托咪定呈現(xiàn)出的抗炎效應(yīng)降低非特異性的炎癥反應(yīng)，同時(shí)，右旋美托咪定可能能夠減少淋巴細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)特異性的細(xì)胞免疫，因此在這類患者中應(yīng)用右旋美托咪定鎮(zhèn)靜，應(yīng)該有比其它鎮(zhèn)靜藥更好的臨床轉(zhuǎn)歸。

在重癥監(jiān)護(hù)室的另一類病人是膿毒癥患者。膿毒癥是指感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，免疫反應(yīng)使膿毒癥患者存在兩種相對應(yīng)的炎癥狀態(tài)的相互作用。膿毒癥的早期階段，表現(xiàn)為系統(tǒng)性全身炎癥反應(yīng)綜合征，以過度的促炎性細(xì)胞介質(zhì)釋放入血為特征。膿毒癥后期則出現(xiàn)代償性的抗炎反應(yīng)綜合征及以T細(xì)胞反應(yīng)低下或無反應(yīng)和T細(xì)胞大量凋亡為特征的免疫抑制狀態(tài)。因此膿毒癥的預(yù)后不僅與各種感染相關(guān)，也取決于機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度。如果能控制膿毒癥早期促炎性細(xì)胞介質(zhì)的生成，降低過度炎性反應(yīng)對機(jī)體造成的傷害，則能避免膿毒癥后期大量抗炎性細(xì)胞介質(zhì)產(chǎn)生，阻斷膿毒癥病程進(jìn)展，對膿毒癥患者的預(yù)后應(yīng)該有較大的益處。對嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療也是指南的推薦意見。

3.2 右旋美托咪定抗炎效應(yīng)的動物研究 Taniguchi等[9]于2004年最早在動物體內(nèi)研究了右旋美托咪定的抗炎效應(yīng)及對內(nèi)毒素誘導(dǎo)休克大鼠的作用。該研究結(jié)果顯示，右旋美托咪定能降低內(nèi)毒素休克大鼠死亡率;內(nèi)毒素誘導(dǎo)休克加用右旋美托咪定與不用右旋美托咪定相比，血漿促炎性細(xì)胞因子濃度和肺組織中性粒細(xì)胞明顯降低。于是他們提出右旋美托咪定能抑制炎癥反應(yīng)。此研究小組隨后在2008年又研究了右旋美托咪定產(chǎn)生上述效應(yīng)的時(shí)間和劑量依賴性[10]。結(jié)果顯示注射內(nèi)毒素8小時(shí)后大鼠鼠死亡率和血漿細(xì)胞因子水平都呈現(xiàn)與時(shí)間和劑量相關(guān)的改變，右旋美托咪定大劑量和早期治療能明顯減少血漿促炎性細(xì)胞因子生成和降低大鼠死亡率。此研究提示，右旋美托咪定是危重癥患者鎮(zhèn)靜的有效藥物。

Qiao等[11]用大鼠盲腸結(jié)扎穿孔(cecal ligation and puncture，CLP)模型復(fù)制嚴(yán)重膿毒癥，在行CLP前分別用生理鹽水、咪達(dá)唑侖或右旋美托咪定處理，結(jié)果顯示兩種鎮(zhèn)靜藥物與生理鹽水對照相比，都能明顯降低大鼠CLP后24小時(shí)死亡率;兩種鎮(zhèn)靜藥物都能降低TNF-α水平，但I(xiàn)L-6水平只在右旋美托咪定組下降，雖然并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義;只有右旋美托咪定組存在與凋亡相關(guān)的脾臟caspase-3表達(dá)下降。他們的結(jié)果顯示兩種鎮(zhèn)靜藥物都能改善嚴(yán)重膿毒癥大鼠的早期預(yù)后，用右旋美托咪定的更多益處在于能降低血漿IL-6水平和可能減少免疫細(xì)胞凋亡。Hofer[12]在小鼠CLP膿毒癥模型上研究了同是中樞α2腎上腺受體激動劑的可樂定或右旋美托咪定對小鼠死亡率的影響。結(jié)果顯示，CLP前和CLP后給鎮(zhèn)靜藥物的小鼠組與在CLP前給生理鹽水但在CLP后給鎮(zhèn)靜藥物的小鼠組或假手術(shù)組相比，能明顯降低小鼠死亡率和減少促炎介質(zhì)的生成，該研究的另外一個(gè)結(jié)果還認(rèn)為鎮(zhèn)靜藥物降低小鼠死亡率與降壓效應(yīng)無關(guān)，因?yàn)閷φ战M的血壓更低。

國內(nèi)楊能力等[20]證實(shí)右旋美托咪定對大鼠腦外傷后炎癥反應(yīng)有干預(yù)作用。對采用自由落體硬膜外撞擊法建立局灶重度腦創(chuàng)傷模型的大鼠，右旋美托咪定治療能明顯降低傷后血清炎癥因子TNF-α和IL-6水平，對大鼠腦外傷后早期有神經(jīng)保護(hù)作用。

3.3 右旋美托咪定抗炎效應(yīng)的臨床研究 動物研究顯示右旋美托咪定的抗炎效應(yīng)能改善危重癥的預(yù)后，臨床研究也顯示出相似的結(jié)果。Memis等[13]比較了苯二氮卓類藥物咪唑安定與右旋美托咪定對危重癥患者炎癥反應(yīng)的不同效應(yīng)。同動物研究結(jié)果一樣，他們的研究也顯示右旋美托咪定能調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的生成，表現(xiàn)出抗炎效應(yīng)，而咪達(dá)唑侖沒有此效應(yīng)。他們還觀察了兩種鎮(zhèn)靜藥物對患者胃腸粘膜內(nèi)pH的影響，但沒有得到有差異的結(jié)果。結(jié)論認(rèn)為，膿毒癥患者鎮(zhèn)靜時(shí)，選用右旋美托咪定能夠預(yù)防炎性反應(yīng)。在 Memis[21]進(jìn)行的另一項(xiàng)研究中，比較了右旋美托咪定與異丙酚對危重癥患者肝功能的影響，此研究通過兩種藥物對肝血流的效應(yīng)來間接反應(yīng)對肝功能的影響，結(jié)果顯示兩種藥物對危重癥休克患者的肝血流都無明顯影響。

Tasdogan等[14]研究了腸梗阻術(shù)后入住ICU的膿毒癥病人。結(jié)果顯示接受右旋美托咪定或異丙酚鎮(zhèn)靜的兩組患者血生化和血流動力學(xué)參數(shù)無明顯差異，但所有促炎性細(xì)胞因子和腹內(nèi)壓在右旋美托咪定組都比異丙酚組低。腹內(nèi)壓增加嚴(yán)重影響生理功能，在危重癥患者中，尤其是胃腸手術(shù)后病人，常伴有腹內(nèi)壓增加，嚴(yán)重者可產(chǎn)生急性腹腔間隔綜合征，與危重癥患者的不良預(yù)后相關(guān)。此研究證實(shí)，用右旋美托咪定鎮(zhèn)靜與異丙酚相比，能降低腹內(nèi)壓的增加，是這類患者ICU鎮(zhèn)靜的較好選擇。該研究再次從臨床上證實(shí)右旋美托咪定的抗炎效應(yīng)。

總之，右旋美托咪定通過減少炎性細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子的生成，表現(xiàn)出一種抑制炎癥反應(yīng)的效應(yīng)，同時(shí)在鎮(zhèn)靜效果及副反應(yīng)方面與其他鎮(zhèn)靜藥物如異丙酚或苯二氮唑類藥物無明顯差異，其它的一些研究還顯示出危重癥患者尤其是膿毒癥患者選用右旋美托咪定鎮(zhèn)靜的一些優(yōu)點(diǎn)，如 Pandharipande 等[22，23]研究發(fā)現(xiàn)右旋美托咪定用于膿毒癥患者鎮(zhèn)靜，較其它鎮(zhèn)靜藥物能減少大腦功能障礙的可能性，較少機(jī)械通氣時(shí)間，甚至能增加生存率。因此右旋美托咪定可作為危重癥患者尤其是膿毒癥患者鎮(zhèn)靜的首選藥物。盡管如此，尚無右旋美托咪定對危重癥病人死亡率影響的臨床研究。

4 總結(jié)

作為一種新型的ICU鎮(zhèn)靜藥物，右旋美托咪定的抗炎效應(yīng)近年來受到越來越多的重視，目前在實(shí)驗(yàn)室和臨床已證實(shí)右旋美托咪定可通過抑制炎癥反應(yīng)，對危重癥患者，尤其是膿毒癥患者的預(yù)后產(chǎn)生積極影響。當(dāng)前的研究只是推測右旋美托咪定的抗炎效應(yīng)是通過減少細(xì)胞因子的生成達(dá)到的，其具體作用機(jī)制及是否還有其它環(huán)節(jié)參與抗炎還不明確，需要更多的研究證據(jù)。相信隨著對右旋美托咪定抗炎機(jī)制的深入了解，其相應(yīng)的臨床價(jià)值會逐漸體現(xiàn)出來。

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