老年高血壓患者的用藥特點與臨床評價

趙 艷，韓 寧（河北省大廠縣人民醫(yī)院內(nèi)科，廊坊市 065300）

現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，人體進入老年期后，由于組織及器官老化和生理功能減退，其易患疾病、臨床表現(xiàn)和用藥特點都明顯不同于中、青年人。進入21世紀后，我國人口老齡化速度加快。2005年底，中國60歲以上老年人口近1.44億，占總?cè)丝诘谋壤_11%[1]。老年人用藥問題，尤其是高血壓的治療與血壓控制達標，已成為當前用藥安全的一個熱點。

1 老年人高血壓的特點

1.1 合并癥增加

老年高血壓主要由動脈粥樣硬化、血管彈性減退所致，部分由老年前期高血壓演變而來。半數(shù)以上為收縮壓升高，外周阻力增加，血壓波動和脈壓差大；同時多伴有心、腎、腦、眼等高血壓靶器官不同程度的損害。尿液中可能出現(xiàn)蛋白及管型，尿液變化異常在先，高血壓癥狀出現(xiàn)在后，則是腎性高血壓；反之，尿液變化異常在后，高血壓癥狀出現(xiàn)在前，則多是原發(fā)性高血壓。

1.2 對利尿藥的敏感性增高

老年人心血管系統(tǒng)與維持水電解質(zhì)平衡的內(nèi)環(huán)境功能的穩(wěn)定性減弱，一方面使各種利尿藥的作用增強，包括噻嗪類利尿藥、吲達帕胺。

1.3 對抗高血壓藥的敏感性增高

老年人循環(huán)系統(tǒng)的改變，使老年人對藥物敏感性發(fā)生改變。老年人對下列藥較敏感：（1）β受體阻斷藥和鈣通道阻滯劑；（2）α受體阻斷藥；（3）抗心律失常藥。反之，老年人也對下列藥物不敏感：（1）β受體激動藥；（2）維生素。因此，老年人在服用以上藥物時應慎重并控制或調(diào)整劑量，同時注意不良反應。

此外，腎上腺素α1受體激動藥興奮肝細胞的糖原分解作用不隨年齡而改變，但肝細胞腎上腺素α1受體的密度隨年齡減少39%，高親和力的腎上腺素α1受體數(shù)目減少40%。相反，腎上腺素α1受體介導的促磷酸肌醇水解不隨年齡而改變。

1.4 受體敏感度

在老年人群中，保護機體免受體位性低血壓的內(nèi)環(huán)境機制可能受損，因此，α受體阻斷藥的首劑效應（哌唑嗪）和繼發(fā)效應（吩噻嗪類）會使他們患體位性低血壓的幾率上升。此外，一些擴張血管藥（硝酸甘油、硝酸異山梨酯、利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）會引發(fā)此癥。α腎上腺素受體阻斷藥（哌唑嗪）可能影響膀胱控制，在老年女性中尤其會引起尿失禁。

2 老年高血壓患者用藥特點與臨床評價

2.1 初始劑量小

采用較小的有效劑量以獲得可能有的療效而使不良反應最小，如有效而不滿意，可漸增劑量以獲得最佳的療效。

2.2 平穩(wěn)降壓

為有效地防止靶器官損害，要求每天24 h內(nèi)血壓穩(wěn)定于目標范圍內(nèi)，如此可以防止從夜間較低血壓到清晨血壓突然升高而致猝死、卒中或心臟病發(fā)作。要達到此目的，最好使用每日1次給藥而有持續(xù)24 h作用的藥物。其標志之一是降壓谷峰比值＞50%，其二是提高平滑指數(shù)（smoothness index，SI），即抗高血壓藥治療后24 h血壓下降的均值與其標準差的比值，減少血壓波動，提高對靶器官的保護作用，并增加患者對治療的依從性。

平穩(wěn)、有效地降壓獲益顯著，其能使腦卒中的發(fā)病率下降35%～45%、心肌梗死的發(fā)病率下降20%～25%、心力衰竭發(fā)病率下降50%以上、終末腎病發(fā)病率下降25%[2]。

2.3 針對高血壓的發(fā)病機制用藥

針對高血壓的發(fā)病機制用藥，如能確定高血壓的病因和機制，可有針對性用藥：（1）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失衡：①腎素活性增加——腎素抑制劑阿利克侖[3]；②血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性增加——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）[4]；③醛固酮受體激動——醛固酮受體阻斷藥螺內(nèi)酯[5]或阿利克侖；④血管緊張素Ⅱ作用亢進——血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（ARB）[6]。（2）鈣通道激活和過度開放——應用鈣通道阻滯藥（CCB）。（3）腎上腺素能系統(tǒng)失衡：①過度緊張與精神刺激——鎮(zhèn)靜藥、弱安定劑；②節(jié)后交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素而引起外周血管阻力增高——利血平；③髓質(zhì)釋放腎上腺素——利血平、α或β受體阻斷劑（β-B）。（4）高血容量——利尿藥。（5）胰島素抵抗——胰島素增敏劑。

2.4 聯(lián)合治療

鑒于高血壓的發(fā)病機制呈多元性，對采用低劑量單藥治療效果不滿意的患者，可采用2種或多種作用機制不同的抗高血壓藥聯(lián)合治療[7]。事實上，2級以上高血壓為達到目標血壓常需聯(lián)合治療。主要緣于：（1）高血壓發(fā)病機制是多元性的，1種抗高血壓藥往往只針對1種發(fā)病機制進行調(diào)整，單藥治療有效率僅為40%～60%；（2）合理藥效學搭配，聯(lián)合治療可使作用協(xié)同和互補，增強降壓效果；（3）抵消彼此的不良反應；（4）利于重要器官的保護；（5）降低各藥劑量；（6）方便服用，提高用藥依從性。

如利尿藥+ACEI+ARB（作用協(xié)同，同時利尿藥可激活神經(jīng)激素，ACEI可拮抗神經(jīng)激素活性，有保鉀作用，并減輕利尿藥所致的高尿酸血、低血鉀癥）。又如CCB+ACEI或ARB（CCB主要擴張小動脈、利尿，但可導致下肢體液漏出、水腫；ACEI主要擴張小靜脈，并增加靜脈床容量，與CCB作用協(xié)同，并減輕體液淤積，緩解下肢水腫）。

聯(lián)合用藥一般分為臨時組合（Free）或固定組合（Fixed）。后者上市品種極多，成為新藥研發(fā)的熱點，常用有復方卡托普利（卡托普利+氫氯噻嗪）、賴諾噻嗪（賴諾普利+氫氯噻嗪）、培哚普利氫氯噻嗪（培哚普利+氫氯噻嗪）、氯沙坦氫氯噻嗪（氯沙坦鉀+氫氯噻嗪）、厄貝沙坦氫氯噻嗪（厄貝沙坦+氫氯噻嗪）、替米沙坦氫氯噻嗪（替米沙坦+氫氯噻嗪）、纈沙坦氫氯噻嗪（纈沙坦+氫氯噻嗪）、美托洛爾氫氯噻嗪（美托洛爾+氫氯噻嗪）、氨氯地平貝那普利（氨氯地平+貝那普利）、北京降壓0號（利血平+氨苯蝶啶）等。

國外報道，ACCOMPLISH研究納入年齡40～79歲的19257例高危高血壓患者（收縮壓≥160 mmHg或存在心血管、腎或其他靶器官受損），治療組服用貝那普利（20 mg）+氨氯地平（5 mg），對照組服用貝那普利（20 mg）+氫氯噻嗪（12.5 mg），連續(xù)36個月。結(jié)果治療后2組平均血壓相似，分別為131.6/73.3 mmHg和132.5/74.4 mmHg；2組血壓控制率分別為75.4%和72.4%；但治療組主要終點事件（心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心絞痛、復蘇治療和血運重建）較對照組降低19.6%[8]。另一項研究入選應用單藥（CCB、ACEI、ARB、β-B或利尿劑）治療失敗的患者，分別采用纈沙坦（160 mg）/氨氯地平（5 mg）復方片或纈沙坦（160 mg）/氨氯地平（10 mg）復方片治療，連續(xù)8周時，收縮壓分別下降17.6 mmHg和21 mmHg，16周時血壓達標率均接近90%[9]。

國內(nèi)相同報道（CHIEF）顯示：氨氯地平+替米沙坦或氨氯地平+復方阿米洛利聯(lián)合治療第8周的血壓達標率分別為72.6%和72.1%[10]。另一項對單藥治療血壓控制不良的研究納入560例患者，服用纈沙坦（80 mg）+氨氯地平（5 mg），連續(xù)8周，結(jié)果血壓控制率達到71%～71.2%[11]。

2.5 重視控制血壓底線

由于抗高血壓藥作用強大、血壓降幅過大或速度過快，使原有的心、腦、肝、腎血管的供血不足進一步加重，嚴重者可引起休克、造成心腦腎等血管閉塞綜合征。在腦循環(huán)自動調(diào)節(jié)功能損害時，血壓急劇下降可影響腦組織灌流，加重腦缺血和腦水腫，使病情加重，甚至死亡。研究顯示：血壓下降幅度達到原血壓25%以上，即易出現(xiàn)降壓灌注不良綜合征。

國內(nèi)、外多項臨床研究顯示，在高危高血壓患者中，血壓水平尤其是舒張壓（DBP）水平與全因死亡、致死和非致死的心肌梗死、腦卒中呈現(xiàn)J型關系，DBP低于82.7 mmHg，致死和非致死的心肌梗死的風險顯著增加[12，13]。在探索雷米普利、替米沙坦或2藥聯(lián)合應用對心血管病高危人群轉(zhuǎn)歸影響的替米沙坦單用或與雷米普利聯(lián)合的全球終點試驗顯示，以收縮壓（SBP）130 mmHg為轉(zhuǎn)折點，心肌梗死、心血管病死亡率等轉(zhuǎn)歸指標與SBP呈J型關系[14]。

國外一項針對大于85歲老年高血壓者4年隨訪研究證實收縮壓＜120 mmHg者，死亡率明顯增高達到81.4%，癡呆風險也相應增加[15]。因此，對老齡患者、嚴重冠心病、糖尿病、多次腦卒中發(fā)作和腎功能不全者，血壓底線的控制不容忽視（≤120/70 mmHg）。

2.6 按時辰藥理學選擇適宜的給藥時間

人體血壓由于基因、血管緊張素、一氧化氮、自主神經(jīng)活性的不同，血壓類型可分為杓型、非杓型、反杓型和深杓型等。其中，非杓型高血壓形態(tài)是高血壓患者血壓晝夜節(jié)律異常的一種形式。大量研究表明，血壓呈杓型分布是相對健康的類型，而呈非杓型分布或深杓型分布時患者發(fā)生腦卒中、腎功能障礙和左心室肥厚的危險性顯著增高。非杓型血壓者24 h收縮壓、舒張壓、夜間收縮壓和舒張壓明顯高于杓型組，非杓型者較杓型者左心室心肌質(zhì)量及左室心肌質(zhì)量指數(shù)明顯增加，舒張早期血流的峰值流速減慢，心房收縮期血流的峰值流速、流速積分加大。提示非杓型高血壓患者較杓型血壓節(jié)律者更易發(fā)生左心室肥厚及左室舒張功能減退，非杓型高血壓者腦卒中的發(fā)生率明顯高于杓型患者，且腦血管損傷比杓型患者嚴重，無癥狀腦血管病多發(fā)生于非杓型高血壓[16]。因此，對非杓型患者于血漿峰值前給藥效果最明顯，同時可提高血漿中一氧化氮的含量，有利于將非杓型血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蜖顟B(tài)。研究顯示，晚間服用培哚普利與晨服比較，晚間用藥則能更好地降壓，可扭轉(zhuǎn)非杓型高血壓為杓型高血壓[17]。因此，對非杓型高血壓患者，長效的抗高血壓藥如賴諾普利、氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦、氨氯地平、左氨氯地平、利血平氨苯蝶啶等適宜晚間服用。

2.7 降低缺血性心臟病和腦卒中的風險

與單一應用抗高血壓藥相比，聯(lián)合羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）能更顯著地降低缺血性心臟病和腦卒中的風險[15]。他汀類藥在調(diào)節(jié)血脂之外，尚可改善內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化、抑制血小板活化、抑制血管平滑肌細胞增殖、逆轉(zhuǎn)動脈硬化。上述效果由國外近期3項大規(guī)模循證醫(yī)學研究所證實：（1）2005年ASCOT研究，入選合并至少3個心血管危險因素，且總膽固醇（TC）≤6.5 mmol·L－1的高血壓患者，在嚴格控制血壓的基礎上，隨機接受阿托伐他汀10 mg·d－1或安慰劑。結(jié)果顯示，阿托伐他汀組患者的LDL-ch由3.44 mmol·L－1降至2.32 mmol·L－1，冠心病和腦卒中事件分別下降36%和27%。（2）2007年國際卒中SPARCL研究，入選4731例合并心腦血管危險因素（大血管病變15.8%、小血管病變29.8%、原因不明病變21.5%、一過性暫時性腦缺血30.9%、出血性腦卒中2%）者，應用阿托伐他汀80 mg·d－1，隨訪4.9年，結(jié)果總體腦卒中減少16%。（3）2008年PROSPER研究人選121000例合并腦血管危險因素者，進行預防腦卒中的隨機、雙盲、薈萃研究證實，長期應用他汀類藥可使腦卒中風險減少16%，全因死亡減少12%。

2.8 適宜的補充葉酸

大量的循證研究指出：同型半胱氨酸水平升高與高血壓和妊高癥的發(fā)生密切相關[18]，補充葉酸和維生素B12能使同型半胱氨酸血癥下降超過20%，進而使腦卒中風險顯著下降25%。因此，對于伴同型半胱氨酸血升高的高血壓者，需同時考慮控制血壓和同型單胱氨酸血水平，適量補充葉酸800 μg·d－1[19]。

大多數(shù)老年高血壓患者除化學藥外還會有中成藥、中藥飲片等，藥理和藥效機制復雜、各不相同。應用時要遵循的是避免配伍禁忌，減少不良反應，提高用藥效果。因藥物種類繁多，本文不作贅述。

對老年高血壓患者的血壓控制和治療應強調(diào)個體化，結(jié)合老年人的生理和病理特點，適宜的選藥和選擇幾種藥理作用機制截然不同的藥物聯(lián)合治療，同時干預各種高危因素（戒除煙酒、控制體重和各種合并癥、限制鈉鹽攝入、減輕精神壓力），借以提高老年人的生存質(zhì)量，維護老年人的健康，使更多的高血壓患者獲益。

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