5α還原酶抑制劑在前列腺癌化學預防中的作用

安 超，徐 濤，王曉峰

北京大學 人民醫(yī)院泌尿外科，北京 100044

·綜述·

5α還原酶抑制劑在前列腺癌化學預防中的作用

安 超，徐 濤，王曉峰

北京大學 人民醫(yī)院泌尿外科，北京 100044

前列腺癌是人類最常見的內臟惡性腫瘤之一，近年我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，5α還原酶抑制劑通過抑制睪酮向二氫睪酮的轉化，阻斷二氫睪酮的生物學效應，因此可以作為前列腺癌的化學預防藥物。完成于2003年及2008年的全世界最大規(guī)模的兩項關于前列腺癌化學預防的大型臨床試驗—前列腺癌預防試驗和度他雄胺減少前列腺癌事件試驗，帶來了前所未有的對前列腺癌化學預防的關注，但是學術界對上述試驗的結論以及應該給予患者怎樣的建議仍然存在爭論。

前列腺癌；5α還原酶抑制劑；前列腺癌預防試驗；度他雄胺減少前列腺癌事件試驗；化學預防

前列腺癌是男性生殖系最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率隨年齡而增長，歐美地區(qū)較高，亞洲地區(qū)較低。近年來我國的發(fā)病率逐漸增高[1]。前列腺癌是雄激素相關的腫瘤，由于5α還原酶抑制劑對二氫睪酮有顯著的抑制作用，因此應用5α還原酶抑制劑預防前列腺癌受到了普遍關注。隨著應用非那雄胺(Ⅱ型5α還原酶抑制劑)相關的前列腺癌預防試驗(Prostate Cancer Prevention Trial，PCPT)和度他雄胺減少前列腺癌事件試驗(Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events，REDUCE)的順利完成，人們對前列腺癌化學預防的關注度達到了前所未有的高度。

前列腺癌的流行病學

前列腺癌是人類最常見的內臟惡性腫瘤之一，在西方國家的男性中是第3位癌癥相關的死亡原因[2]。在美國，每年大約超過29 000人死于前列腺癌及其相關的原因[3]。盡管前列腺癌的死亡率隨著地區(qū)的不同而不同，西方國家最高，亞洲國家最低[4]。但是近年來，前列腺癌發(fā)病率在我國呈逐年上升趨勢，已在我國男性泌尿、生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中的發(fā)病率躍居第3位[5]。

前列腺癌的化學預防

化學預防的概念最早是由Sporn和Suh[6]提出的，原本是特指維生素A對癌癥發(fā)展的預防作用。目前化學預防的定義是：用天然的和(或)人工合成的藥物來預防、抑制或逆轉癌的發(fā)生或禁止侵襲性癌的發(fā)展。到2009年為止，在癌癥的化學預防領域最強有力的證據來源于激素依賴的乳腺癌的化學預防—三苯氧胺和雷洛昔芬，以及前列腺癌的化學預防—5α還原酶抑制劑非那雄胺[7-8]。

5α還原酶抑制劑在前列腺癌中的作用機制

人體內雄激素主要有睪酮和二氫睪酮兩種形式，血漿中以睪酮為主要形式，而在前列腺組織中則以二氫睪酮為主，約為90%。二氫睪酮的生物學活性遠遠大于睪酮[9]。5α還原酶是誘導睪酮轉化成二氫睪酮的催化酶。5α還原酶有兩種亞型，Ⅰ型酶主要分布在肝臟、皮膚、皮脂腺、睪丸和大多數毛囊中，Ⅱ型酶則在包皮、胡須、頭發(fā)毛囊和前列腺中占優(yōu)勢[10]。有研究顯示，無論是正常還是病理性的前列腺，體積的增大都依賴于二氫睪酮的合成[11]。因此，5α還原酶抑制劑通過抑制5α還原酶的活性，抑制了睪酮向二氫睪酮的轉化，阻斷二氫睪酮的生物學效應，從而達到治療前列腺增生的目的[12]。

常見的5α還原酶抑制劑主要有非那雄胺和度他雄胺。非那雄胺為4-氮雜甾體，可以競爭性抑制Ⅱ型5α還原酶，對I型酶作用微弱，可以使前列腺中二氫辜酮濃度明顯降低。度他雄胺屬于6-氮雜甾體，具有同時抑制Ⅰ型酶和Ⅱ型酶的雙重作用。其抑制Ⅰ型5α還原酶的作用是非那雄胺的60倍，對Ⅱ型酶的作用也很強，因此，相比于非那雄胺，它能更明顯地降低二氫睪酮的濃度(94.7% 比 70.8%)[13-14]。

有研究顯示，二氫睪酮不僅對前列腺增生癥有作用,而且對前列腺癌的發(fā)生也有重要的影響[15]。而且先天性5α還原酶缺乏患者較少發(fā)生良性前列腺增生癥以及前列腺癌[8]。因此，5α還原酶抑制劑有作為前列腺癌化學預防藥物的潛能[16]。這也就成為了目前全世界規(guī)模最大的兩項關于前列腺癌化學預防的大型臨床試驗—PCPT和REDUCE的理論基礎之一[8,17]。

兩項里程碑式的試驗

PCPT試驗開始于1993年的前列腺癌預防試驗(PCPT)是目前最著名的前列腺癌的藥物預防試驗，這項長達7年的試驗由美國國立癌癥研究所主持，共耗資7300萬美元，是第1次在有前列腺癌患病風險的男性中進行的大樣本、隨機雙盲的藥物試驗[8]。共有18 882名男性參加了試驗，受試者被隨機分配為兩組，一組規(guī)律服用非那雄胺，一組服用安慰劑，試驗主要結果為：(1)非那雄胺組比對照組前列腺癌發(fā)病率減少6%(18.4%比24.4%)；(2)非那雄胺組患前列腺癌的受試者中，腫瘤Gleason評分7～10分者(高度惡性腫瘤)占6.4%，高于對照組的5.1%；(3)非那雄胺組的性功能障礙的發(fā)生較普遍。該研究最后得到的結論是：非那雄胺可以預防或延遲前列腺癌的發(fā)生，但是必須權衡隨之帶來的性功能影響和高級別腫瘤發(fā)生率增高的風險[8]。盡管該試驗得到了似乎有點讓人棘手的結論，但PCPT試驗的成功仍然大大推動了前列腺癌化學預防研究的進展。

在這項偉大的試驗結束以后的7年中，人們對這項試驗的討論始終沒有平息過。

發(fā)表在2008年6月15日紐約時報的一篇頭版文章New Take on a Prostate Drug，and a New Debate(By Gina Kolata)認為雖然高等級腫瘤只占非那雄胺組里面的一小部分，但潛在地增加惡化疾病的風險，導致用非那雄胺預防癌癥缺乏接受度。

而另一項報道卻稱，非那雄胺治療所致的前列腺體積縮小、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)診斷價值下降，才是PCPT研究中非那雄胺組高分級前列腺癌風險高的原因，即這一增高的風險是研究偏倚的結果，而不是藥物本身所致[18]。

抱有中立態(tài)度的研究者認為，非那雄胺對前列腺體積的減小和降低低級別腫瘤發(fā)生的作用并不能帶來腫瘤的形態(tài)學改變，這可能導致了PCPT試驗中非那雄胺所致的高級別腫瘤發(fā)生，但結果顯示非那雄胺組的這些高級別腫瘤相比于安慰劑組可以更早的被發(fā)現(xiàn)并且有較少的擴散[19]。

加拿大泌尿醫(yī)師協(xié)會在2007年圍繞5α還原酶抑制劑的臨床應用進行了討論。研討會的共識性推薦意見為：(1)PCPT的結果具有重要意義；(2)應修訂“前列腺疾病的治療指南”，以體現(xiàn)上述研究結論；(3)在PCPT中，非那雄胺組高級別腫瘤比例增加，是由于試驗設計的偏差導致；(4)對于同時存在良性前列腺增生癥/下尿路癥狀的患者，應用非那雄胺治療能同時起到預防腫瘤的作用；(5)對于擔憂發(fā)生腫瘤的患者，應建議使用非那雄胺[20]。

在2009年，美國泌尿協(xié)會和美國臨床癌癥團體聯(lián)合發(fā)布了如下建議：(1)無癥狀男性，如果PSA≤3.0 ng/ml、且定期復查PSA，服用5α還原酶抑制劑至少7年內能夠使前列腺癌的發(fā)生相對風險下降近25%(但并非完全規(guī)避患前列腺癌的風險，而且更長期服用藥物的預防結果未知)；(2)存在下尿路癥狀的良性前列腺增生癥患者服用5α還原酶抑制劑后除了上述作用，還能夠改善下尿路癥狀(緩解癥狀、降低急性尿潴留及需手術干預的風險)，但也應關注治療帶來的副作用；(3)治療后PSA水平下降，但由于存在個體差異，難以確定不同時間的PSA正常值；(4)在PCPT研究中服用5α還原酶抑制劑導致高分級腫瘤比例增加，并向患者介紹可能的原因；(5)目前的研究并不清楚5α還原酶抑制劑對前列腺癌死亡率、存活時間等的影響[21]。

至此，關于PCPT試驗的爭論似乎告一段落，但隨之到來的REDUCE試驗，人們對前列腺癌的化學預防的探討又到了新的階段。

REDUCE試驗到目前為止，有很多證據在理論上支持這樣的結論，度他雄胺這種雙重抑制劑似乎比非那雄胺這種單純的Ⅱ型抑制劑對前列腺癌的預防和治療的作用更加明顯。(1)度他雄胺相比于非那雄胺對二氫睪酮有更強的抑制，這就可以更快的和更明顯的減少腫瘤的體積[22]；(2)Ⅰ型5α還原酶在前列腺癌中的表達比良性前列腺增生的組織中要高，這就暗示著5α還原酶雙重抑制劑在預防和治療早期前列腺癌中比單純Ⅱ型還原酶抑制劑有更好的作用[11,15,23]。

REDUCE試驗是美國國立癌癥研究所組織的為期4年、多中心、隨機雙盲、安慰劑控制和平行對照研究，試驗的主要目的是探討度他雄胺能否對活檢檢出的前列腺癌的發(fā)生率有影響[17]。入組條件是50～60歲男性、PSA水平在2.5～10.0 ng/ml，或60～75歲男性、PSA水平在3.0～10.0 ng/ml，他們隨機分為度他雄胺組和安慰劑組，試驗第2年和第4年或達到臨床指征(PSA升高或直腸指檢有異常)時進行超聲引導下經直腸前列腺穿刺活檢。共有6729名志愿者完成了最終的試驗，主要結果為：(1)度他雄胺組的3305例患者中有659例發(fā)生前列腺癌(19.9%)，而安慰劑組的3424例患者中有858(25.0%)例發(fā)生前列腺癌，表明癌癥發(fā)生的百分率絕對值降低了5.1%，相對降低了22.8%；(2)在有活檢指征的患者中，度他雄胺組有16.6%發(fā)現(xiàn)腫瘤，而安慰劑組有16.7%發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中度他雄胺組有7.1%的腫瘤為Gleason評分為7～10分，而安慰劑組有5.6%的腫瘤為Gleason評分為7～10分。(3)度他雄胺組的急性尿潴留、良性前列腺增生癥相關手術、泌尿系感染等不良事件的發(fā)生率均有顯著下降。該試驗的結論是：度他雄胺降低了活檢檢出的前列腺癌發(fā)生危險，可以作為處在前列腺癌危險的患者的一種治療選擇[17]。

在REDUCE試驗中，Gleason評分7～10分的高度惡性腫瘤中，度他雄胺組仍然高于安慰劑組，作者給出的原因是，試驗前兩年安慰劑組的Gleason評分5～7分腫瘤的患者較多，且按照規(guī)定都退出了研究，假設他們未退出研究，那么在試驗的后兩年很有可能升級為Gleason評分7～10分的高度惡性腫瘤，兩組的差異就會變小。但這樣的解釋并不能讓人們完全信服，等待了4年的REDUCE試驗似乎得出了和PCPT試驗類似的結果，因此，有關REDUCE研究的爭論仍然會繼續(xù)，是否會有新的解釋和理論的出現(xiàn)，我們只能拭目以待。

臨床問題

隨著5α還原酶抑制劑的應用越來越多，PCPT、REDUCE等試驗結論應該以何種形式向大眾推廣，以及從社會經濟學及預防醫(yī)學的角度，這種化學預防是否具有可行性和實際意義等更為宏觀的問題擺在了人們面前，這些尚需要更為深入的研究。

有證據表明，未得知癌癥的老年男性的尸檢中有半數左右通過活檢發(fā)現(xiàn)了前列腺癌，表明有很多前列腺癌的真正患者因為未達到活檢的臨床指征(PSA升高或直腸指診異常)而未被發(fā)現(xiàn)前列腺癌[24]。但是，5α還原酶抑制劑可以明顯地降低PSA的值，因此，如果應用標準的PSA界值作為活檢指征，很難確定到底是這種藥物確實有預防前列腺癌的作用還是僅僅因為PSA的降低達不到活檢指征從而減少前列腺癌的“發(fā)生率”。因此，尚需要進一步的研究去界定一個應用5α還原酶抑制劑患者的活檢指征的PSA值。

由于目前對以上的PCPT和REDUCE結果尚存爭議，因此臨床治療中應該切實并且謹慎的應用5α還原酶抑制劑來預防前列腺癌。

展望

從目前對有關5α還原酶抑制劑預防前列腺癌的研究來看，兩項具有跨時代意義的大型隨機臨床對照研究帶來了前所未有的對前列腺癌化學預防的關注，但是目前仍然缺乏學術界公認的5α還原酶抑制劑預防前列腺癌的具體建議及方案，而且以上的研究仍然需要進一步審視其意義所在。筆者認為，未來需要把研究的重點放在5α還原酶抑制劑能否減低有臨床穿刺活檢指征的前列腺癌的危險，及能否減少死亡及高級別腫瘤的風險。此外，對于應用5α還原酶抑制劑的患者的前列腺穿刺活檢指征應當更加明確。綜上，前列腺癌的化學預防還有相當長的一段路要走。

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Roleof5α-reductaseInhibitorsintheChemopreventionofProstateCancer

AN Chao，XU Tao，WANG Xiao-feng

Department of Urology，Peking University People’s Hospital，Beijing 100044，China

XU Tao Tel：010-88326390，E-mail：xutao@medmail.com.cn

Prostate cancer is one of the most common visceral malignancies in human. In recent years, its incidence has dramatically increased in China. 5α-reductase inhibitors can block the biological effects of dihydrotestesterone by restraining the transformation from testosterone to dihydrotestesterone, and therefore can be used for the chemoprevention of prostate cancer. Two large clinical trials on the chemoprevention of prostate cancer (the Prostate Cancer Prevention Trial and the Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) were completed in 2003 and 2008, respectively, bringing the global interests on this topic. However, the interpretations of these two trials and the possible recommendations on clinical applications remain controversial.

prostate cancer; 5α-reductase inhibitors; Prostate Cancer Prevention Trial; Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events; chemoprevention

ActaAcadMedSin, 2011,33(5):582-586

徐 濤 電話：010-88326390，電子郵件：xutao@medmail.com.cn

R737.25

A

1000-503X(2011)05-0582-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.05.020

2010-09-27)