醛糖還原酶與炎癥性疾病

李增玉 張煥萍

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院呼吸內(nèi)科，山西太原 030001

醛糖還原酶與炎癥性疾病

李增玉1張煥萍2▲

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院呼吸內(nèi)科，山西太原 030001

醛糖還原酶是多元醇通路的關(guān)鍵限速酶，以煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）為輔酶催化醛類或酮類物質(zhì)還原為相應(yīng)的醇，廣泛存在于腎、腎上腺、睪丸、血管、胎盤、晶狀體、視網(wǎng)膜、神經(jīng)、心臟、腦、骨骼肌、肝等組織中。醛糖還原酶是脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生醛類谷胱甘肽-醛聚合物解毒所必須的酶。醛糖還原酶除參與繼發(fā)性糖尿病并發(fā)癥外，還參與心血管疾病、腫瘤、敗血癥、葡萄膜炎及哮喘的氣道炎癥過程。

醛糖還原酶；醛糖還原酶抑制劑；炎癥；疾病

▲通訊作者

醛糖還原酶屬于醛酮還原酶超家族成員之一，是多元醇通路的關(guān)鍵限速酶，以煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）為輔酶催化醛類或酮類物質(zhì)還原為相應(yīng)的醇。于1956年Hers首次發(fā)現(xiàn)，精液中的果糖來源于多元醇通路，在精囊中通過醛糖還原酶催化葡萄糖產(chǎn)生果糖為精子提供能量[1]。醛糖還原酶廣泛存在于腎、腎上腺、睪丸、血管、胎盤、晶狀體、視網(wǎng)膜、神經(jīng)、心臟、腦、骨骼肌、肝等組織中[2-3]。近年研究發(fā)現(xiàn)醛糖還原酶在多種炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

1 醛糖還原酶的功能

1.1 參與葡萄糖代謝

醛糖還原酶是多元醇通路的限速酶，血糖正常時(shí)，大部分葡萄糖被磷酸化，然后通過三羧酸循環(huán)和糖酵解途徑來提供人體活動(dòng)所需的能量，僅有不到3%的非磷酸化葡萄糖進(jìn)入多元醇代謝通路。

1.2 參與脂質(zhì)過氧化

最近的研究表明，醛糖還原酶的生理功能并非僅限于葡萄糖的代謝。醛糖還原酶可能是脂質(zhì)醛的一個(gè)重要代謝途徑，其Km值在微摩爾范圍。疏水性醛很可能是其首選的生理底物。疏水內(nèi)源性醛最明顯的來源是脂質(zhì)過氧化。進(jìn)一步的研究表明，醛的谷胱甘肽化合物如谷胱甘肽-羥壬醛和谷胱甘肽-丙烯醛是醛糖還原酶的最佳底物[4]。在體外和體內(nèi)醛糖還原酶都可催化還原脂質(zhì)醛及其谷胱甘肽代謝產(chǎn)物[5]。這些研究表明，醛糖還原酶是脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生醛類谷胱甘肽-醛聚合物解毒所必須的酶。醛糖還原酶除了還原脂質(zhì)過氧化衍生醛，可以還原磷脂醛、類固醇等[5]。

1.3 抗氧化作用

研究發(fā)現(xiàn)暴露于4-羥壬醛的血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）其醛糖還原酶的表達(dá)上調(diào)，支持醛糖還原酶有抗氧化作用[5]。醛糖還原酶高效催化脂質(zhì)醛和谷胱甘肽聚合物的還原反應(yīng)，表明這種酶可以作為一種抗氧化劑，保護(hù)DNA損傷，并介導(dǎo)細(xì)胞因子和生長激素信號(hào)[6-7]。此外，醛糖還原酶基因啟動(dòng)子部位存在著轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)一步支持醛糖還原酶可能是抗氧化防御系統(tǒng)一個(gè)重要的組成部分的觀點(diǎn)。研究表明，醛糖還原酶是一種氧化反應(yīng)蛋白，暴露于氧化應(yīng)激、生長因子、細(xì)胞因子時(shí)出現(xiàn)高表達(dá)并參與細(xì)胞的氧化還原信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[5]。

1.4 促進(jìn)細(xì)胞增殖

研究表明，醛糖還原酶抑制劑可抑制高血糖引起的血管平滑肌細(xì)胞增殖，表明醛糖還原酶有促有絲分裂的作用[5]。醛糖還原酶除了促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖外，還可以促進(jìn)腎臟系膜細(xì)胞的增殖[8]，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，提示醛糖還原酶可能在增殖性疾病及心血管疾病中起一定作用。

1.5 參與炎癥反應(yīng)

由NF-κB轉(zhuǎn)錄的炎性細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)過程中這些炎性標(biāo)志物升高。研究發(fā)現(xiàn)醛糖還原酶抑制劑可防止細(xì)胞因子、生長因子、高血糖、LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞毒信號(hào)以及在各種培養(yǎng)細(xì)胞中炎性標(biāo)志物表達(dá)[9-11]。醛糖還原酶抑制劑阻斷通過細(xì)胞因子、生長因子和內(nèi)毒素誘導(dǎo)的依賴NF-κB炎癥信號(hào)，表明醛糖還原酶可能參與炎癥反應(yīng)[12]。

2 醛糖還原酶與相關(guān)疾病

2.1 醛糖還原酶與心血管疾病

越來越多的證據(jù)表明：多種存在氧化應(yīng)激的心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、血管再狹窄、心力衰竭和血管炎等都有醛糖還原酶的參與。研究認(rèn)為，4-羥壬醛（4-HNE）是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物之一，參與多種氧化應(yīng)激性疾病的發(fā)生，是醛糖還原酶的最適底物[13]。醛糖還原酶可能通過催化有毒的醛類物質(zhì)還原為無毒的醇從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用，4-HNE可以誘導(dǎo)醛糖還原酶的表達(dá)增加[14]。

2.2 醛糖還原酶與腸道疾病

研究發(fā)現(xiàn)在許多人類癌癥中醛糖還原酶過表達(dá)。結(jié)腸癌是世界癌癥死亡的主要原因之一，炎癥是罪魁禍?zhǔn)?。事?shí)上，伴有炎癥性疾病的患者，如炎性腸道疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病發(fā)展為大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明，醛糖還原酶抑制劑可以阻止在體外以及在裸鼠體內(nèi)結(jié)腸癌細(xì)胞生長[15]。另外，在化學(xué)誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸腫瘤模型中，抑制或消融的醛糖還原酶基因（醛糖還原酶基因敲除的小鼠）防止氧化偶氮甲烷致異常隱窩灶形成[16]。

2.3 醛糖還原酶與敗血癥

敗血癥是由于嚴(yán)重的細(xì)菌感染引起的炎癥反應(yīng)失控，導(dǎo)致組織功能障礙和損傷，破壞性全身炎癥反應(yīng)，常導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。研究表明醛糖還原酶抑制劑可防止革蘭氏陰性細(xì)菌內(nèi)毒素?cái)⊙Y、脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞炎癥信號(hào)，表明醛糖還原酶抑制劑可以防止敗血癥。有研究表明，醛糖還原酶抑制劑可以防止內(nèi)毒素引起的小鼠心功能不全、心肌病。醛糖還原酶抑制劑降低小鼠的死亡率與內(nèi)毒素血癥相關(guān)。最近有關(guān)盲腸結(jié)扎和穿孔的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)抑制醛糖還原酶可預(yù)防在小鼠體內(nèi)的多種細(xì)菌敗血癥[17]。

2.4 醛糖還原酶與氣道炎癥

醛糖還原酶抑制劑可抑制過敏原誘導(dǎo)小鼠哮喘模型的氣道炎癥，進(jìn)一步肯定了醛糖還原酶抑制劑的抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)通過IL-13誘導(dǎo)離體人類小氣道上皮細(xì)胞發(fā)生杯狀細(xì)胞化生，抑制醛糖還原酶可以顯著抑制這一過程[18]；此外醛糖還原酶抑制劑還可抑制豚草屬花粉誘導(dǎo)的大鼠氣道上皮杯狀細(xì)胞化生；醛糖還原酶基因敲除的大鼠可耐受變應(yīng)原，在很大程度上減輕了變應(yīng)原誘導(dǎo)的肺部炎癥改變[19]。目前醛糖還原酶在哮喘的氣道炎癥方面研究較少。

2.5 醛糖還原酶與眼部炎癥性疾病

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)采用內(nèi)毒素誘導(dǎo)大鼠葡萄膜炎，醛糖還原酶抑制劑可以防止眼炎及并發(fā)癥，表明醛糖還原酶抑制劑可用于防治葡萄膜炎及其相關(guān)并發(fā)癥[20]。

3 展望

研究者發(fā)現(xiàn)醛糖還原酶抑制劑可阻止動(dòng)物模型動(dòng)脈硬化、心瓣膜術(shù)后再狹窄、糖尿病心肌病的發(fā)生[7]。醛糖還原酶還參與各種炎癥疾病，因此醛糖還原酶抑制劑也可作為抗炎藥物得到發(fā)展。目前幾種醛糖還原酶抑制劑已在美國進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而日本等國家已在臨床使用醛糖還原酶抑制劑依帕司他[19]。除糖尿病外，醛糖還原酶抑制劑還可用于抑制炎癥性疾病如預(yù)防包括哮喘、結(jié)腸癌、膿毒癥，可以樂觀地預(yù)見在不久的將來醛糖還原酶抑制劑可以使更多患者受益。

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Aldose reductase and inflammatory diseases

LI Zengyu1ZHANG Huanping2▲

1.Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China;2.Department of Respiration,First Affiliate Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

Aldose reductase is the key rate-limiting enzyme of the polyol pathway,and revert aldehydes or ketones to the corresponding alcohol by nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)as catalytic coenzyme.Aldose reductase widely present in the kidney,adrenal gland,testes,blood,placental,lens,retina,nerves,heart,brain,skeletal muscle,liver and other tissues.It's a necessary detoxification enzyme that connected with the aldehyde-glutathione formaldehyde polymer in the process of lipid peroxidation.And that it is not only related to secondary diabetic complications,but also involved in cardiovascular diseases,cancer,sepsis,uveitis and airway inflammation in asthma.

Aldose reductase;Aldose reductase inhibitors;Inflammation;Disease

R34

A

1674-4721（2012）06（a）-0017-02

2012-03-15 本文編輯：陳 俊）