肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子在心肌重塑中的作用

邵海濤，張連峰

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，衛(wèi)生部人類疾病比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家中醫(yī)藥管理局人類疾病動(dòng)物模型三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，北京 100021）

1 HB-EGF的結(jié)構(gòu)與功能

HB-EGF是表皮生長(zhǎng)因子家族（EGF）的成員之一。人和小鼠的HB-EGF基因分別位于第5號(hào)和第18號(hào)染色體上，序列長(zhǎng)約14Kb，有6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子組成［1，2］。HB-EGF前體（ProHB-EGF）是一種富含208個(gè)氨基酸的跨膜蛋白，包括信號(hào)肽、前肽、sol-HB-EGF、近膜區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)，在近膜區(qū)由卸離酶剪切脫落成為成熟的HB-EGF［3］。成熟的HB-EGF是一種由86個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的糖基化蛋白，約35％的氨基酸與EGF同源，含有兩個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：一為C末端的EGF樣結(jié)構(gòu)域，另一為N末端的肝素結(jié)構(gòu)域［1］。HB-EGF在多種組織中表達(dá)，在肺、心、腦、骨骼肌表達(dá)水平較高［4］。HB-EGF是多種類型細(xì)胞的有絲分裂原，包括血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、乳腺和卵巢腫瘤細(xì)胞等。HB-EGF參與一系列生理和病理過程，如胚泡著床、傷口愈合、動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤生長(zhǎng)和平滑肌的增生等［5］。

2 HB-EGF的成熟過程及調(diào)節(jié)

成熟 HB-EGF是由錨定在細(xì)胞膜上的前體（ProHB-EGF）剪切而生成。HB-EGF成熟過程是調(diào)控它的活性的重要途徑之一。HB-EGF成熟過程異常的基因突變可導(dǎo)致小鼠心臟增大，瓣膜畸形，心功能下降［6］。MAPK，PKC和Ca2+等信號(hào)分子參與HB-EGF成熟過程的調(diào)節(jié)?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP），MMP3和 MMP7，四種去整合素蛋白酶（ADAM）ADAM10 9，ADAM 10，ADAM 12，ADAM 17都參與 HB-EGF的成熟過程。這幾種蛋白酶的功能作用依細(xì)胞類型和生物學(xué)環(huán)境而定。例如，MMP7在上皮細(xì)胞而ADAM12在心肌細(xì)胞中發(fā)揮作用［7］。

KB-R7785能直接結(jié)合ADAM12阻斷HB-EGF的成熟，減緩心肌肥厚的進(jìn)展［8］。ADAM17在擴(kuò)張型心肌病和梗阻性肥厚型心肌病中均見表達(dá)上調(diào)［9］。高度特異的HB-EGF成熟抑制劑可以抑制皮膚傷口愈合、心臟肥大、下頜下腺的發(fā)育，這表明HB-EGF胞外成熟和釋放是各種病理生理過程所必需的［8，10，11］。

3 HB-EGF的受體及信號(hào)通路

表皮生長(zhǎng)因子受體家族包括 EGFR/ErbB1/ HER1，ErbB2/HER2/Neu、ErbB3/HER3和ErbB4/ HER4。EGFR是一種重要的跨膜受體，參與細(xì)胞周期，細(xì)胞遷徙，增殖和分化及細(xì)胞的凋亡等許多細(xì)胞過程。EGFR在心臟的發(fā)育和維持心臟正常功能方面發(fā)揮著重要作用，EGFR基因敲除小鼠表現(xiàn)為心臟半月瓣擴(kuò)大。心室特異性ErbB2基因敲除小鼠出現(xiàn)心室擴(kuò)張和收縮功能減退［12］。HB-EGF是EGFR的配體，除可直接與EGFR和ErbB4結(jié)合發(fā)揮作用外，還可通過異源二聚化作用間接激活ErbB2和ErbB3。HB-EGF與HER1結(jié)合后，誘使受體酪氨酸殘基磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖。而與HER4結(jié)合主要發(fā)揮趨化作用［13］。Nishi［14］等研究發(fā)現(xiàn)HB-EGF也可與特異性受體N-精氨酸二堿基轉(zhuǎn)換酶（Nardilysin，NRDc）結(jié)合，通過EGFR增強(qiáng)自身誘導(dǎo)細(xì)胞遷移的功能。在G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）配體，如溶血磷脂酸、內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的EGFR反式激活的過程中，HB-EGF發(fā)揮著重要作用，而且，此過程也是ProHB-EGF胞外成熟所必需的［15，16］。HB-EGF能夠與某些細(xì)胞表面硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）結(jié)合，使局部HB-EGF濃度增加，從而促進(jìn)HB-EGF與EGFR的結(jié)合，調(diào)節(jié)其生物學(xué)活性［17］。

HB-EGF結(jié)合EGFR后，引起受體的二聚化作用，形成同源或異源二聚體。二聚化的受體上特定的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，致使細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路的激活。目前已發(fā)現(xiàn)HB-EGF細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路包括MAPK/ERK，JNK，PI3K/Akt及 JAK/STAT3通路。激活的信號(hào)通路參與不同的細(xì)胞外信號(hào)反應(yīng)，與細(xì)胞增殖、生存、遷移和分化相關(guān)。在血管平滑肌細(xì)胞，HB-EGF參與血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的ERK及p38MAPK信號(hào)通路的激活［16］。Reynolds［18］等通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HB-EGF促進(jìn)大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用是通過激活ERK1/2，Akt/p70S6K信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。另有研究表明HB-EGF可增加CT-1，IL-6，LIF及CNTF的轉(zhuǎn)錄水平，通過高表達(dá)的 IL-6激活JAK-STAT3信號(hào)通路，促使血管平滑肌細(xì)胞增殖［19］。HB-EGF對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖沒有作用，但是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的HB-EGF表達(dá)，實(shí)驗(yàn)證明HB-EGF能夠通過激活PI3K，MAPK及 eNOS促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的血管再生［20］。利用HB-EGF基因腺病毒綠色熒光蛋白表達(dá)載體轉(zhuǎn)染大鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ERK1/2信號(hào)通路參與 HB-EGF引起的心肌肥大［21］。腸缺血再灌注損傷時(shí)，HB-EGF表達(dá)增加，PI3K和 ERK1/2信號(hào)通路激活，給予外源的 HBEGF后，再灌注損傷降低，PI3K和 ERK1/2的磷酸化程度進(jìn)一步增加。表明HB-EGF可能通過參與激活PI3K和ERK1/2信號(hào)通路促進(jìn)組織修復(fù)和腸道滲透屏障的功能恢復(fù)［22］。在 HB-EGF對(duì)大腦神經(jīng)細(xì)胞增殖作用的研究中發(fā)現(xiàn)，HB-EGF能增加ERK和Akt的磷酸化，并且MEK的抑制劑 PD98059和PI3K的抑制劑LY294002降低HB-EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，這說明PI3K/AKT及MEK/ERK信號(hào)通路參與了HB-EGF誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖［23］。5-羥色胺通過GPCR促使腎小球系膜細(xì)胞增殖，主要是通過誘導(dǎo)HB-EGF脫落，激活下游信號(hào) ERK來完成。而且，外源的HB-EGF刺激人腎小球系膜細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)ERK的磷酸化水平增加［24］。HB-EGF是眼瞼發(fā)育過程中的重要因子，在眼瞼的閉合期間，HB-EGF促使眼瞼前緣的形成，主要是通過激活ERK信號(hào)途徑促使上皮細(xì)胞遷移的完成，而不是誘導(dǎo)細(xì)胞增殖［25］。HB-EGF的信號(hào)途徑比較復(fù)雜，闡明每個(gè)信號(hào)分子在疾病中所致的生物學(xué)效應(yīng)，有助于利用這些信號(hào)分子研發(fā)新的藥物。

4 HB-EGF與心肌重塑

心肌重塑是多種心血管疾病發(fā)生和發(fā)展過程中共有的病理特征，是引起心力衰竭的重要機(jī)制，可見于高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心肌病等。心血管疾病中的心肌重塑主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的重塑和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的重塑，前者主要特征是心肌細(xì)胞肥大、壞死和凋亡，后者是細(xì)胞外基質(zhì)的增殖及其成分比例的失衡。近年來，研究發(fā)現(xiàn)HB-EGF是一種心臟發(fā)育所必需因子，HB-EGF基因敲除小鼠多半在離乳前死亡，存活者雖能正常生長(zhǎng)和生育，但壽命較短。HBEGF基因敲除小鼠的主要表型特征為心瓣膜畸形、心肌細(xì)胞肥大、心腔擴(kuò)大、縮短分?jǐn)?shù)降低［26］。HBEGF具有促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、成纖維細(xì)胞增生、膠原纖維表達(dá)增多的生物學(xué)特性，在多種心臟疾病中，如高血壓，心肌梗死及心肌病等，HB-EGF表達(dá)水平升高。由此可見，HB-EGF在心肌重塑的過程中發(fā)揮著一定的作用。

4.1 HB-EGF與高血壓

促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大是HB-EGF的顯著的生物學(xué)特性。Mark A.Perrella［27］等研究發(fā)現(xiàn)去氧腎上腺素和機(jī)械生長(zhǎng)刺激能夠增加心肌細(xì)胞HB-EGF基因的表達(dá)，將培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞置于轉(zhuǎn)染HB-EGF基因的COS細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中，結(jié)果這些細(xì)胞內(nèi)蛋白含量增加，提示HB-EGF可能是心肌肥大的早期反應(yīng)基因。M.Asakura［8］等進(jìn)一步證明了 HBEGF通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)總蛋白量引起心肌細(xì)胞的肥大，HB-EGF還能促進(jìn)心肌細(xì)胞對(duì)3H-亮氨酸的攝取。最近研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過抑制HB-EGF成熟，EGFR磷酸化以及HB-EGF促蛋白合成發(fā)揮抗心肌細(xì)胞肥大的作用［28］。Takayuki Fujino［29］等發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠肥厚的左心室中 HB-EGF mRNA和蛋白的表達(dá)水平顯著增，但是 HB-EGF mRNA表達(dá)增高成短暫性，在第9周達(dá)到峰值，隨后降低。免疫組化顯示HB-EGF主要位于心肌細(xì)胞膜上，而EGFR主要分布在間質(zhì)細(xì)胞上，尤其是成纖維細(xì)胞，HB-EGF可能是通過旁分泌或自分泌的方式調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖。推測(cè)該生長(zhǎng)因子可能在高血壓病的早期心室肥厚和心肌纖維化中發(fā)揮作用。最近研究證實(shí)，血清中高HB-EGF的人群有左心室重量增加的表型，推測(cè)增加血清中的 HB-EGF與心肌肥大有一定聯(lián)系［30］。但要確定血清中 HBEGF的水平與心肌肥大進(jìn)程之間的關(guān)系，仍需進(jìn)一步的探索研究。

4.2 HB-EGF與心肌梗死

Nobuyoshi Tanaka［31］等發(fā)現(xiàn)在梗死的大鼠心室可看到HB-EGF和Ⅰ型膠原mRNA表達(dá)增加，而EGFR mRNA表達(dá)量沒有明顯變化。在培養(yǎng)的新生大鼠纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，前者的HB-RGF和EGFR mRNA表達(dá)量較高。同時(shí)，免疫組化顯示梗死區(qū)的HB-EGF蛋白表達(dá)增加，尤其在間質(zhì)成纖維細(xì)胞中，而EGFR蛋白表達(dá)量沒有明顯變化。但尚不能明確HB-EGF水平升高是保護(hù)性表達(dá)，還是心肌損傷后的出現(xiàn)的病理性過表達(dá)。為了進(jìn)一步明確HB-EGF在心肌梗死后心肌重塑過程中的作用，Ushikoshi H［32］等應(yīng)用腺病毒為載體的 HB-EGF基因轉(zhuǎn)導(dǎo)方法在體內(nèi)和體外研究HB-EGF的作用，結(jié)果顯示心肌梗死邊緣區(qū)過表達(dá)HB-EGF沒有表現(xiàn)心功能改善和血管生成的作用，反而增加了梗死區(qū)內(nèi)的凋亡，纖維化以及心肌成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的堆積。過表達(dá)HB-EGF不僅沒有加劇Fas誘導(dǎo)和氧化應(yīng)激對(duì)原代心肌細(xì)胞的凋亡作用，反而使心肌細(xì)胞顯著肥大，含有F-肌動(dòng)蛋白的肌原纖維高度濃縮，增大，數(shù)目增多。另外，過表達(dá)HB-EGF的心肌成纖維細(xì)胞表現(xiàn)為明顯的增殖。這些結(jié)果表明高表達(dá)的HB-EGF在心肌梗死過程中發(fā)揮著病理作用，進(jìn)一步加重了梗死后心肌重塑。

4.3 HB-EGF與心肌病

cTnTR141W擴(kuò)張型心肌病轉(zhuǎn)基因小鼠心臟中HBEGF的表達(dá)隨年齡增加而增加，并伴有間質(zhì)纖維化以及Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達(dá)增加。HB-EGF是成纖維細(xì)胞的有絲分裂原，外源的HB-EGF刺激心肌成纖維細(xì)胞后，成纖維細(xì)胞明顯增殖，膠原纖維表達(dá)增加［33］，提示HB-EGF可能加速了擴(kuò)張型心肌病心肌重塑的進(jìn)程。Iwamoto［12］等證明 HB-EGF基因敲除小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的擴(kuò)張型心肌病的病理特征。由此可見，HB-EGF的缺失和高表達(dá)對(duì)心肌病的發(fā)生和發(fā)展都起到促進(jìn)作用。在 cTnTR141W擴(kuò)張型心肌病轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)HB-EGF和磷酸化的STAT3表達(dá)穩(wěn)定增高，6月齡轉(zhuǎn)基因小鼠心臟中STAT3的活性顯著增高，與臨床上晚期擴(kuò)心病病人相似。并且研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)人參皂甙Rb1處理后，心肌病小鼠心臟中HB-EGF和磷酸化的 TAT3的表達(dá)均恢復(fù)正常［34］。臨床上發(fā)現(xiàn)先天性擴(kuò)張型心肌病中磷酸化的STAT3顯著增高，而磷酸化的p38MAPK沒有明顯變化，ERK及JNK沒有明顯的磷酸化［35］，這可能是在不同疾病中MAPKs選擇性激活的結(jié)果。這些研究結(jié)果表明HB-EGF在擴(kuò)張型心肌病心肌重塑過程中有可能通過調(diào)節(jié)STAT3信號(hào)通路的活性發(fā)揮作用。另外，研究還發(fā)現(xiàn)HB-EGF在野生型小鼠心臟組織中的表達(dá)隨年齡增加而降低［33］，正常人心臟組織中HB-EGF的表達(dá)情況是否也是如此，至今仍未見報(bào)道。根據(jù)以往的研究，發(fā)現(xiàn)心臟病變情況下HB-EGF的表達(dá)與此相反，推測(cè)HB-EGF在維持正常心臟功能方面的作用較小，只有在心臟發(fā)生病變時(shí)，HB-EGF重新出現(xiàn)高表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大以及纖維化的形成，避免心臟快速進(jìn)入失代償狀態(tài)。HB-EGF可能是心肌病及其他心臟疾病心肌重塑的重要的始動(dòng)因子。

5 結(jié)束語

心肌重塑具體的病理生理機(jī)制比較復(fù)雜，往往是各個(gè)系統(tǒng)、各種因子相互協(xié)同起著促進(jìn)的作用。HB-EGF引起的心肌重塑在多種心臟疾病中均會(huì)出現(xiàn)，闡明HB-EGF在心肌重塑過程中的作用機(jī)制，對(duì)于預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重塑意義重大。隨著對(duì)HB-EGF生物學(xué)特性的深入研究，相信人們能夠明確 HBEGF在心肌重塑中的作用機(jī)制，為生物制藥及臨床治療心肌重塑提供新的思路。

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