中藥有效成分抗肺纖維化的研究進展

張昦昉 戴 岳

中國藥科大學中藥藥理教研室，江蘇 南京 210009

肺纖維化 (polmonary fibrosis，PF)是多種間質(zhì)性肺疾病的共同結(jié)局，以細胞外基質(zhì)的過度沉積為特征，臨床主要表現(xiàn)為肺功能損害和呼吸衰竭。隨著人們對PF發(fā)病機理的認識，抗PF藥物的研究也逐步增多，目前主要有糖皮質(zhì)激素、抗氧化劑、N－乙酰半胱氨酸、免疫抑制劑硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺以及細胞因子等。但臨床研究表明，上述藥物的治療效果大多不夠理想，且不良反應較多、易誘發(fā)耐受［1］。中藥長期服用較為安全，并具有多靶點、多途徑的作用特點，本文針對近年來中藥有效成分抑制PF的研究進展進行綜述。

1 黃酮類

1.1 鳶尾黃素

鳶尾黃素 (tectorigenin)主要來源于鳶尾科植物鳶尾(Iris tectorum Maxim)的根莖，具有抗炎、抑制前列腺癌細胞增殖、促進肺成纖維細胞凋亡等活性。鳶尾黃素對博萊霉素造模的PF大鼠的作用如下:(1)顯著抑制模型大鼠肺成纖維細胞的增殖，但對正常大鼠肺成纖維細胞沒有影響;(2)提高模型大鼠肺成纖維細胞miRNA－338*的表達，下調(diào)溶血磷脂酸受體－1(LPA1)的表達，可能對PF的形成具有抑制作用［2］。

1.2 槲皮素

槲皮素 (quercetin)來源于金絲桃科植物紅旱蓮 (Hypericum ascyron L.)的全草以及夾竹桃科植物紅麻 (Apocynum lancifolium Rus.)的葉等，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化等作用。在博萊霉素誘導的PF豚鼠，槲皮素可顯著提高其生存率，通過抗炎和抗氧化作用等抑制PF［3］。在博萊霉素誘導的PF大鼠，槲皮素可抑制其肺組織炎細胞浸潤以及細胞因子 (TNF－α，IL－1β，IL－6，TGF－β1)表達，降低膠原沉積，減輕PF的程度［4］。

1.3 黃芩苷

黃芩苷 (baicalin)主要來源于唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的根，可以減輕博萊霉素致大鼠PF程度，其機制可能是下調(diào)肺結(jié)締組織生長因子(CTGF)的高表達［5］，抑制I型膠原異常合成以及肺間質(zhì)肌成纖維細胞的過度增殖［6］。

1.4 燈盞花素

燈盞花素 (breviscapine)是菊科植物短葶飛蓬 (Erigron breliscapus(Vant.)Hand.－Mazz.)的主要成分。燈盞花素可以抑制博萊霉素誘導的大鼠PF，降低肺組織中羥脯氨酸、I型膠原和粘連蛋白的含量，其作用機制可能是:(1)抑制氧化應激反應;(2)降低肺組織細胞的凋亡率，并下調(diào) Fas/Fasl表達;(3)降低 TGF － β1 的表達［7－9］。

1.5 葛根素

葛根素 (puerarin)主要來源于豆科植物野葛 (Pueraria lobata(Willd.)Ohwi)的根。在博萊霉素誘導大鼠PF模型中，葛根素可以抑制肺組織炎癥，降低TGF－β1 mRNA和I型膠原蛋白表達，呈現(xiàn)抗纖維化作用［10］。

2 酚類

2.1 姜黃素

姜黃素 (curcumin)主要來源于姜科植物郁金 (Curcuma aromatica Salisb.)的塊根和姜黃 (C.longa L.)的根莖，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、延緩或阻止肝、腎、肺纖維化等作用。姜黃素可以減輕博萊霉素誘導的PF大鼠肺組織炎癥和纖維化程度，其作用機制可能是:(1)減輕自由基對肺組織的氧化損傷;(2)抑制肺組織中細胞因子(TNF－α、IL－1β)的表達，減少炎細胞浸潤;(3)抑制肺成纖維細胞增殖，并誘導其凋亡;(4)抑制肺組織中TGF－β1表達，降低PF大鼠血清中III、IV型膠原、層粘連蛋白及透明質(zhì)酸含量，降低細胞外基質(zhì)沉積［11］。

2.2 表沒食子兒茶素沒食子酸酯

表沒食子兒茶素沒食子酸酯 ((－)－epigallocatechin－3－gallate，EGCG)是綠茶提取物茶多酚的主要成分，具有抗氧化、抗菌、抗血栓等活性。在博萊霉素致大鼠PF模型中，EGCG可以抗氧化，抑制大鼠肺組織中的膠原沉積、降低肺系數(shù)，減輕肺部病理損害［12，13］。

2.3 阿魏酸

阿魏酸 (ferulic acid)來源于傘形科植物阿魏 (Ferula assafoetida L.)、當歸 (Angelica sinensis(Oliv.)Diels)和川芎 (Ligusticum chuanxiong Hort.)的根和根莖等。阿魏酸鈉可有效減輕博萊霉素致PF大鼠肺組織的炎癥和纖維化程度，其機制可能是通過抑制 TGF－β1、TGF－βR II和Smad4 mRNA的表達，干擾TGF－β1/Smad4信號通路對靶基因的激活，降低細胞外基質(zhì)沉積［14，15］。

2.4 白藜蘆醇

白藜蘆醇 (resveratrol)主要來源于蓼科植物虎杖 (Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)的根莖，廣泛存在于活血化瘀類中藥中，具有抗腫瘤及抗增生性疾病等多種作用。白藜蘆醇可明顯改善博萊霉素致PF小鼠肺泡炎癥和纖維化程度，顯著降低肺組織中羥脯氨酸和MDA含量，提高肺組織 SOD 活力［16］。

3 生物堿

3.1 甲基蓮心堿

甲基蓮心堿 (neferine)來源于睡蓮科植物蓮 (Nelumbo nucifera Gaertn)成熟種子的胚芽，屬于異喹啉類生物堿，具有擴血管、抗心律失常、抗血小板聚集、抗氧化等作用。甲基蓮心堿可以抑制博萊霉素引起的小鼠PF，其機制可能是:(1)抑制肺組織中氧化應激反應;(2)抑制血漿和肺組織中TNF－α、IL－6、內(nèi)皮縮血管肽等促炎因子表達;(3)抑制巨噬細胞高表達核因子κB(NF－κB)和TGF － β1［17］。

3.2 川芎嗪

川芎嗪 (tetramethylpyrazine)主要來源于傘形科植物川芎 (L.chuanxiong Hort.)的根莖。川芎嗪可抑制博萊霉素所致大鼠PF，降低肺組織中I、III型膠原表達，抑制細胞外基質(zhì)沉積，其機制可能是降低肺組織中CTGF的表達［18，19］。

4 其他

4.1 甘草甜素

甘草甜素主要來源于豆科植物甘草 (Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、脹果甘草 (G.inflata Bat.)和光果甘草 (G.glabra L.)的根及根莖，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化等作用。在博萊霉素致大鼠PF模型中，甘草甜素可以減輕肺組織炎癥和纖維化程度，降低肺組織羥脯氨酸含量，抑制MCP－1 mRNA表達［20］。甘草酸二銨可以下調(diào)肺組織TGF－β1、IL－4表達，上調(diào)IFN－γ表達，減輕PF程度［21］。

4.2 大黃素

大黃素 (emodin)來源于蓼科植物掌葉大黃 (Rheum palmatum L.)、唐古特大黃 (R.tanguticum Maxim.ex Balf.)及藥用大黃 (R.officinale Baill.)的根及根莖，具有抑制細胞增殖、抗炎、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)等活性。在博萊霉素致大鼠PF模型中，大黃素可以降低肺組織羥脯氨酸含量［22］，其機制可能是抑制 TGF－β1、Smad3的表達，同時增加 Smad7 表達［23］。

4.3 二丙烯基一硫化物

二丙烯基一硫化物 (diallylsul?de，DAS)來源于百合科植物生蒜 (Allium sativum L.)的鱗莖，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌等作用。DAS對博萊霉素致PF大鼠具有治療作用，其作用機制可能是1)降低肺組織氧化應激反應，下調(diào)炎癥因子 (TNF－α、IL－1β)水平;2)抑制肺組織iNOS和 NF－κB 蛋白表達［24］。

結(jié)語

PF的發(fā)生機制十分復雜，是一種多因素、多環(huán)節(jié)、多途徑相互作用的緩慢漸進過程。中藥治療PF，具有多靶點、長期用藥較為安全的優(yōu)勢。但有關(guān)中藥治療PF的實驗研究還不夠深入，采用的動物模型較為單一，大多數(shù)以博萊霉素造模，說明的問題比較局限。此外，對中藥及其有效成分作用機制的了解還較為膚淺。在今后的研究中，應依據(jù)PF的病因病機，在多種模型評價中藥對PF的改善作用，并在細胞和分子水平深入探究其作用靶點和信號傳導通路。

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