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    納米技術(shù)在中藥新劑型研究中的應(yīng)用

    2011-02-10 22:24:55葉星辰陳燕忠呂竹芬
    關(guān)鍵詞:納米技術(shù)微囊脂質(zhì)體

    葉星辰 陳燕忠 呂竹芬

    納米技術(shù)在中藥新劑型研究中的應(yīng)用

    葉星辰 陳燕忠 呂竹芬

    納米技術(shù);中藥制劑;靶向;緩控釋

    納米中藥是指運(yùn)用納米技術(shù)制造的、粒徑小于100nm的中藥有效成分、有效部位、原藥及其復(fù)方制劑。將納米技術(shù)引入中藥,將極大豐富中藥的劑型,有助于提高中藥的研究和治療水平,是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的新的有效途徑。本文在此著重就納米中藥的緩控釋及靶向的特性做一簡要的介紹。

    中醫(yī)藥學(xué)在我國有著幾千年的悠久歷史,曾為中華民族的繁榮昌盛及世界民族醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出過重大的貢獻(xiàn)。目前我國中藥劑型老化單一,傳統(tǒng)的加工方法使得其用藥量大、吸收率低,并且由于中藥制劑本身所具有的特殊性和復(fù)雜性,要達(dá)到數(shù)據(jù)化和標(biāo)準(zhǔn)化難度很大。

    1 納米技術(shù)與中藥結(jié)合的價值

    將納米技術(shù)與中藥相結(jié)合,可以克服傳統(tǒng)中藥在生產(chǎn)和研究中存在的許多缺陷及無法解決的問題,并使得中藥具備了一些新的優(yōu)點(diǎn),如:增強(qiáng)中藥的療效或使其產(chǎn)生新的藥效;提高藥物的穩(wěn)定性;改變傳統(tǒng)劑型,豐富給藥途徑以及使藥物具有緩控釋及靶向的特點(diǎn)等。其中,緩控釋給藥系統(tǒng)具有可提高藥物的溶出度和穩(wěn)定性,增加藥物對靶細(xì)胞的指向性,降低對正常細(xì)胞的毒性,減少用藥劑量,提高藥物制劑的生物利用度等特點(diǎn),近年來已經(jīng)成為國內(nèi)外藥劑學(xué)研究的重點(diǎn)之一。

    2 納米中藥制劑的幾種類型

    2.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體系將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中所制成的超微型球狀藥物載體,其結(jié)構(gòu)與生物膜類似,具有被動靶向性。靜脈給藥后,主要被肝、脾等巨噬細(xì)胞豐富的組織吞噬,減小了對其他組織的毒性。此外,它還具有體內(nèi)易降解、無毒、無免疫原性等特點(diǎn)。

    7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)具有很強(qiáng)的抗癌活性,但其在大部分藥劑學(xué)可用的溶劑中均不溶解,使它的應(yīng)用受到限制。付曉寧等[1]將其制成了長循環(huán)脂質(zhì)體(Lip-SN38),并以其溶液劑(S-SN38)作為參比,考察了其體外釋放及在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為。結(jié)果顯示,Lip-SN38在體外符合零級釋放,且體內(nèi)消除速率明顯低于S-SN38,循環(huán)時間延長,說明該脂質(zhì)體系統(tǒng)具有緩釋作用。

    多西紫杉醇(DOC)對多種腫瘤的治療均有良好的療效,但其水溶性差,一般采用吐溫80和13%的乙醇溶液作為溶媒,靜脈注射時常引發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。黃紅兵等[2]制備了DOC脂質(zhì)體,并測定了其相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果表明,藥物的血漿分布和消除半衰期均顯著增大,并可較長時間在靶組織保持較高的濃度,減少了對其他組織的毒副作用。

    2.2 納米包合物 包合技術(shù)是一種采用納米尺度的分子材料制備藥物粒子的方法。其所用的載體材料主要是環(huán)糊精類,常用的為β-環(huán)糊精。其分子外端具有良好的親水性,內(nèi)部具有疏水性,將難溶性藥物包裹于分子中,可大大改善藥物的溶出和吸收,降低藥物的刺激性,增加其穩(wěn)定性。另外,它還可以用于一些液體藥物的粉末化及中藥揮發(fā)油制劑的制備。

    葛根素臨床上用于多種心腦血管疾病的治療和預(yù)防。其溶解度僅為0.011 mol/L,吸收和消除半衰期均較短。為了改善其口服生物利用度,崔京浩等[3]制備了含葛根素-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合物的漂浮型胃滯留劑,并對其進(jìn)行了體外藥動學(xué)評價。顯示葛根素被包合后,溶解度增加約65.6倍,藥物的釋放速度和累計(jì)釋放百分率均得到明顯改善,表明該胃滯留微丸具有令人滿意的緩釋性能。

    大蒜油具有抗菌消炎、提高機(jī)體免疫力、防治心血管疾病及抗癌等功效。但因其直接口服對胃黏膜有刺激性,靜注使用不便,肌注疼痛,使其應(yīng)用受到了一定程度的限制。孫永慧等[4]將大蒜油制成β-環(huán)糊精包合物凝膠骨架緩釋片,制得的緩釋片在體外可緩慢釋放達(dá)8 h,提高了制劑的生物利用度,降低了藥物的不良反應(yīng)以及對胃腸道黏膜的刺激性。

    2.3 微囊及納米粒 微囊包裹技術(shù)是一種是利用高分子材料制備微型囊或微型球的納米級包裹技術(shù)。微囊的粒徑范圍一般為10-100nm。其優(yōu)點(diǎn)在于:所用包裹材料便于進(jìn)一步表面修飾,以達(dá)到主動靶向的目的;成品穩(wěn)定性較好,便于加工和滅菌;可制成緩釋劑,以延長療效;對所包藥物有保護(hù)作用;選用適當(dāng)囊材可達(dá)到生物相容的效果,減少毒副作用。

    實(shí)驗(yàn)證明土貝母能抑制小鼠肝癌H22、肉瘤S180和艾氏腹水癌的生長,對多種人體癌細(xì)胞的生長也有明顯的抑制效果。朱海云等[5]以土貝母皂甙為囊心,乙基纖維素為囊材制成微囊,所制得的土貝母微囊具有良好的血管栓塞作用和緩釋特性,是一種較理想的末梢型血管栓塞劑。

    目前許多藥物均難以通過血腦屏障在大腦達(dá)到有效的濃度,而若將中藥制成納米顆粒的形式,則可通過生物轉(zhuǎn)運(yùn)將藥物運(yùn)送到細(xì)胞或組織內(nèi)部。銀杏內(nèi)酯是一種強(qiáng)血小板活化因子受體拮抗劑,對心腦血管疾病具有顯著的療效。當(dāng)前市面上的銀杏藥物制劑用藥量大,有效成分的利用率較低,有時甚至?xí)Ψ前衅鞴賻砗艽蟮亩靖弊饔?。潘見等?]制備了銀杏內(nèi)酯聚氰基丙烯酸正丁酯納米球,其可特異性地將銀杏內(nèi)酯有效成分導(dǎo)入腦部病變部位。該技術(shù)將使中藥在急、慢性腦病的治療方面發(fā)揮更大的作用。

    2.4 微乳 微乳液是由油、水、乳化劑和助乳化劑按一定比例構(gòu)成的一類各向同性的、納米級的、熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系。其可增加藥物的溶解度,作為藥物載體,具有熱力學(xué)穩(wěn)定、緩釋、低黏度等優(yōu)點(diǎn)。

    青藤堿臨床用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及心律失常等疾病,口服存在生物利用度低、半衰期短、胃腸道不良反應(yīng)等缺點(diǎn)。劉鵬等[7]將其制成微乳的形式。該微乳在24 h內(nèi)緩慢釋放,前6 h的累積釋放度符合Higuichi方程,顯示其具有良好的體外釋放性能。

    馬錢子堿有劇毒,臨床應(yīng)用受到限制。宋金春等[8]將馬錢子堿制成微乳,用于經(jīng)皮給藥。研究表明,其透皮吸收行為符合Fick’s第一定律,顯示出持續(xù)、延時的特點(diǎn),可提高局部藥物濃度,降低全身血藥濃度,避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

    2.5 固體分散體 固體分散體是運(yùn)用納米技術(shù)將藥物分散在惰性載體中所制得的新劑型。由于納米態(tài)的藥物粒子處于極高的能量狀態(tài),分子擴(kuò)散能高,藥物溶出快,從而大大提高了藥物的溶出度和生物利用度。

    肉桂油具有解熱、解表、鎮(zhèn)痛以及抗真菌、抗腫瘤和抗病毒性心肌炎等多種作用,是一種常用中藥。但其易揮發(fā),遇光和熱不穩(wěn)定,口服后生物半衰期短。姚琳等[9]制備了肉桂油緩釋固體分散體。所制得的緩釋膠囊釋放速度適中,體外釋放符合Higuchi模型,能夠持續(xù)釋藥達(dá)12 h,具有良好的緩釋效果。

    水飛薊素(SM)臨床上用于治療慢性肝炎、各種肝損傷和早期肝硬化等肝病。其水溶性和脂溶性均較差,限制了它的臨床應(yīng)用。蘇玉永等[10]將其制成固體分散體,并以羥丙甲基纖維素為骨架材料制成緩釋膠囊。制得的固體分散緩釋膠囊具有良好的增溶效果與緩釋效果。

    2.6 磁性納米載體 載藥磁性微粒是在微囊的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型藥物運(yùn)載系統(tǒng)。其可將藥物以適當(dāng)?shù)姆绞揭塍w內(nèi),在外加磁場的作用下對其位點(diǎn)進(jìn)行特異性的靶向攻擊。其中最常用的是由納米級Fe3O4制備成的磁性微粒。其生物相容性好,無毒副作用,磁響應(yīng)性強(qiáng),可在外磁場作用下實(shí)現(xiàn)靶向給藥,而在無外加磁場時磁性可很快消失,最終排出體外,是理想的醫(yī)用磁性微粒[11]。

    羅聰?shù)龋?2]將制備的超順磁性殼聚糖質(zhì)粒明膠微球(SPCPGM)引入多孔骨植入體中,在振蕩磁場干預(yù)下,觀察其體外藥物釋放情況。結(jié)果表明,振蕩磁場能夠增加質(zhì)粒的釋放速率,與非磁性的殼聚糖質(zhì)粒明膠微球(CPGM)相比,其25 d時的藥物釋放量提高了4倍。證明SPCPGM具有緩釋功能,且無明顯的突釋現(xiàn)象;振蕩磁場可重復(fù)性增加體系中藥物的溶出,藥物的緩釋周期可超過3周。

    As2O3系傳統(tǒng)中藥砒霜的主要成分,臨床用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對大多數(shù)種類的癌細(xì)胞均有明顯的生長抑制及誘導(dǎo)凋亡的作用。但目前臨床上所用的注射液靜脈給藥后,血漿中砷濃度很快升高并迅速彌散至周圍組織,使患者出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用。邢寶玲等[13]將As2O3與某些磁性納米載體結(jié)合,制備成各種同時具有磁感應(yīng)定位及磁感應(yīng)升溫作用的As2O3磁性納米制劑。此新劑型可通過區(qū)域或介入途徑對實(shí)體瘤進(jìn)行治療,并且能依靠外加交變磁場使As2O3蓄積于腫瘤靶區(qū),并在靶區(qū)緩慢釋放,大大降低了靶區(qū)以外的砷濃度,減輕了藥物對正常組織的毒副作用;利用磁性材料的居里溫度進(jìn)行自動控溫?zé)岑?,達(dá)到加強(qiáng)As2O3誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和交變磁場加熱“燒死”癌細(xì)胞的雙重效果。

    容建華等[14]將天然聚電解質(zhì)殼聚糖CS、海藻酸鈉ALG、磁性納米顆粒Fe3O4和帶負(fù)電荷的雙親性磷脂在單分散膠體表面進(jìn)行組裝,制備了一種具有熱磁雙重響應(yīng)性的新型載藥微囊。并對其載藥、釋藥性能進(jìn)行了表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:該微囊的載藥量最高可達(dá)到22.40%,且具有磁導(dǎo)向作用。微囊外層的磷脂層具有熱敏性,能有效地克服由于殼聚糖/海藻酸鈉微囊通透性大而導(dǎo)致的在較低溫(正常生理環(huán)境)的輸送過程中藥物的泄漏問題,而在較高溫條件下又可使藥物迅速釋放,實(shí)現(xiàn)了藥物釋放的可控性。

    3 小結(jié)

    納米技術(shù)和納米材料的應(yīng)用極大的豐富了中藥的劑型,提高了中藥的臨床療效,有利于降低藥物的不良反應(yīng),使中藥具有一定的緩釋性和組織靶向性,促進(jìn)中藥生產(chǎn)走向工業(yè)化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)?;?,加速了中藥向國際市場進(jìn)軍的步伐,對中藥的發(fā)展產(chǎn)生了革命性的影響。在今后的研究過程中,我們應(yīng)把握住納米中藥現(xiàn)有的優(yōu)勢,進(jìn)一步解決目前所存在的例如基本理論、制備及臨床評價等方面所存在的問題,最終實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)代化和國際化。

    [1]付曉寧,欒立標(biāo).7-乙基-10-羥基喜樹堿長循環(huán)脂質(zhì)體的制備及藥動學(xué)研究.中國新藥雜志,2008,17(24):2132-2136.

    [2]黃紅兵,劉韜,林子超,等.多西紫杉醇脂質(zhì)體的制備及其在家兔體內(nèi)的藥代動力學(xué).癌癥,2007,26(12):1287-1291.

    [3]崔京浩,錢穎,繆文俊,等.含葛根素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物胃滯留制劑的制備與體外評價.中國中藥雜志,2008,33(16):1960-1963.

    [4]孫永慧,王桂姬,王建明.大蒜油β-環(huán)糊精包合物緩釋片制劑工藝研究.中國中醫(yī)藥信息雜志,2007,14(11):24-55.

    [5]朱海云,劉振堂,李興華.土貝母皂甙微囊的特性及其用于腎動脈栓塞的實(shí)驗(yàn)研究.中華放射學(xué)雜志,2001,35(2):107-109.

    [6]潘見,田甜,陳彥,等.腦靶向銀杏內(nèi)酯聚氰基丙烯酸正丁酯納米球的制備方法比較.時珍國醫(yī)國藥,2008,19(5):1210-1211.

    [7]劉鵬,桂雙英,魯傳華,等.青藤堿微乳的體外釋放度考察.安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,29(3):63-65.

    [8]宋金春,王玉廣.馬錢子堿微乳的制備及其體外透皮吸收的研究.中國藥學(xué)雜志,2006,41(12):928-931.

    [9]姚琳,鄧康穎,羅佳波.肉桂油固體分散體的制備及體外釋放.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,28(1):52-56.

    [10]蘇玉永,劉亞妮,嚴(yán)慧娟,等.水飛薊素固體分散緩釋膠囊的研制.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2008,28(24):2115-2117.

    [11]Lin MM,Kim do K,EIHaj AJ,etal.Developmentof super paramagnetic iron oxide nanoparticles(SPIONS)for translation to clinical applications.IEEE trans Nano-bioscience,2008,7(4):298-305.

    [12]羅聰,安洪,蔣電明,等.超順磁性殼聚糖質(zhì)粒明膠微球骨植入體的制備及其體外特性.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2006,37(5):413-418.

    [13]邢寶玲,張東生.納米As2O3磁性脂質(zhì)體的制備及表征.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2005,25(1):9.

    [14]容建華,段泰煒,溫鴻戈,等.熱磁雙重響應(yīng)性載藥微囊的制備及其性能研究.高分子學(xué)報(bào),2010,4:484-488.

    510006 廣東省藥物新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/廣東藥學(xué)院藥物研究所

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