老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者藥物治療現(xiàn)狀和趨勢(shì)

周劍平 高蓓莉

近30年來(lái)，肺癌發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。我國(guó)2005年的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示：肺癌發(fā)病率在男性腫瘤患者中占據(jù)首位，而在女性腫瘤患者中則僅次于乳腺癌。肺癌已經(jīng)成為惡性腫瘤中死亡率最高的疾病，其累積危險(xiǎn)率高（男性為5.7，女性為2.6），是對(duì)大眾健康造成最嚴(yán)重威脅的惡性腫瘤之一。值得引起關(guān)注的是，與2000年相比，肺癌的發(fā)病率及死亡率在55歲-64歲年齡組已經(jīng)減少，而65歲以上年齡組的老年患者人數(shù)則持續(xù)增加。根據(jù)年齡特異性發(fā)病率（age-specif i c rate per 100,000, ASR）推算，2005年所有新發(fā)的肺癌患者中，65歲以上的老年患者占77.69%，而75歲以上的高齡患者占47.89%[1]。2007年一項(xiàng)研究分析了美國(guó)監(jiān)測(cè)流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（Surveillance Epidemiology and End Results data, SEER）數(shù)據(jù)[2]提示美國(guó)肺癌發(fā)病的中位年齡是71歲，≥70歲患者的比例已經(jīng)增加到47%。由此看來(lái)，隨著社會(huì)人口的老齡化，不能手術(shù)的老年晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者比例也將逐漸增大，因此老年晚期NSCLC患者的治療情況值得進(jìn)一步關(guān)注，現(xiàn)就當(dāng)前國(guó)內(nèi)外治療現(xiàn)狀和趨勢(shì)作一綜述。

1 當(dāng)前國(guó)內(nèi)外老年NSCLC患者的治療現(xiàn)狀

目前多項(xiàng)研究[3-5]已經(jīng)肯定化療在改善晚期NSCLC老年患者生活質(zhì)量和提高生存期中的地位，但國(guó)際上最新的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示各國(guó)老年晚期NSCLC患者接受治療的比例高低不一。法國(guó)的一項(xiàng)研究[6]分析了1,627例70歲以上老年肺癌患者資料發(fā)現(xiàn)，16.1%的患者只接受了最佳支持治療（best supportive care, BSC），22.9%的患者進(jìn)行了手術(shù)治療，21.8%的患者接受了局部放療，而接受化療患者比例高達(dá)71.5%。需注意的是，此項(xiàng)研究納入包括早、中期在內(nèi)的全體肺癌患者，因此接受積極治療的比例相對(duì)較多。另一項(xiàng)美國(guó)的研究[7]對(duì)1997年-2002年中21,285例老年（≥66歲）晚期NSCLC患者群體進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)接受一線化療的患者比例僅為25.8%，隨著年齡、并發(fā)癥、體力狀況（performance status, PS）評(píng)分的增加，接受化療尤其是接受含鉑化療方案的比例相應(yīng)減少。而接受化療與死亡率下降相關(guān)，化療使校正后1年生存率由11.6%提高到27%；含鉑化療方案較單藥化療方案，1年生存率由19.4%提高到30.1%。該研究證實(shí)：即使有證據(jù)認(rèn)為與對(duì)照組相比老年患者可以從化療中（尤其是含鉑化療方案）生存受益，但老年患者總體接受積極治療的人數(shù)明顯少于非老年患者。而希臘一項(xiàng)近期研究結(jié)果[8]則提示老年肺癌患者化療的可行性，該研究納入的＞70歲的老年患者的比例達(dá)到30%-40%，與非老年患者組相比，其疾病進(jìn)展時(shí)間以及治療總緩解率并無(wú)差異。國(guó)內(nèi)老年NSCLC患者接受化療的比例則遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于這一數(shù)據(jù)，由于同時(shí)受到社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、家庭等醫(yī)療以外諸多因素的影響，治療現(xiàn)狀不容樂(lè)觀。

2 影響晚期老年NSCLC患者接受化療的主要因素

在現(xiàn)實(shí)生活中，除了社會(huì)-經(jīng)濟(jì)學(xué)原因以外，晚期老年肺癌患者及其家屬常擔(dān)心年齡過(guò)大而難以接受化療，因此老年患者接受化療的比例相對(duì)較非老年患者低。但國(guó)內(nèi)外研究資料表明年齡并非一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。國(guó)外大型臨床試驗(yàn)如ECOG 5592和ECOG 1594中抽取≥70歲的患者進(jìn)行回顧性亞組分析[9,10]以及意大利前瞻性ELVIS和MILES等研究[11,12]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于≥70歲和＜70歲的肺癌患者，化療療效和生存期均無(wú)明顯差異。日本的一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn)75歲-79歲以及≥80歲兩組患者一線化療的有效性和安全性并無(wú)差異，年齡并不是主要問(wèn)題，患者PS評(píng)分情況卻是接受化療的重要參考依據(jù)。Safont等[14]關(guān)于老年NSCLC患者接受多西他賽一線化療的研究同樣認(rèn)為PS評(píng)分較年齡對(duì)于治療方案選擇更為重要。Li等[15]回顧性分析了109例老年NSCLC患者的預(yù)后影響因素，結(jié)果顯示PS評(píng)分（P=0.013）、化療周期（P=0.006）以及接受二線治療（P=0.002）均對(duì)總生存期（overall survival,OS）有所影響。Hardy等[16]研究結(jié)果也證實(shí)化療周期長(zhǎng)短對(duì)于老年患者的藥物耐受性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有這些研究提示，雖然年齡對(duì)老年NSCLC患者是不利的因素，但治療的決定應(yīng)基于患者的PS評(píng)分情況，而不是年齡。治療前的PS評(píng)分在多因素分析中作為一個(gè)獨(dú)立因素影響著患者的預(yù)后?；趪?guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究結(jié)果[7,13,14]可以得出這樣的結(jié)論：對(duì)于老年晚期NSCLC患者，PS評(píng)分為0分-1分，化療方案的選擇不必過(guò)多考慮年齡因素；PS評(píng)分≥2分，化療方案的選擇應(yīng)慎重權(quán)衡利弊。

3 根據(jù)老年NSCLC患者的生理、病理特點(diǎn)要求選擇個(gè)體化治療方案

老年患者生理功能減弱，各臟器系統(tǒng)如心、肺、肝、腎、骨髓造血系統(tǒng)、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)的功能下降。此外，老年患者的慢性病（合并癥）也較非老年患者多而復(fù)雜，基礎(chǔ)器官功能不全多見(jiàn)，且合并用藥相對(duì)較多，因此老年醫(yī)學(xué)用藥評(píng)估圖表也比腫瘤學(xué)常用的化療觀察表更為詳細(xì)。不同的老年個(gè)體，其醫(yī)學(xué)年齡、生理年齡及器官功能并不相同，老年肺癌群體中的實(shí)際年齡與生理年齡的差異巨大，群體內(nèi)異質(zhì)性明顯。同樣是老年患者，對(duì)治療的反應(yīng)性和耐受性也有較大差異。因此選擇優(yōu)化的治療方案，必須根據(jù)老年患者的年齡、預(yù)后因素做出個(gè)體化治療決策，幫助確認(rèn)老年患者生理功能下降的高危因素或?qū)χ委熕幬锒拘缘念A(yù)測(cè)以及選擇適合的治療方案。

4 目前老年NSCLC患者可選擇的一線化療方案

第三代化療藥單藥治療、第三代非鉑類藥的聯(lián)合化療、以鉑類藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療及生物靶向治療等是目前臨床上常用于老年晚期NSCLC患者的一線治療策略。Gridelli等[17]于2005年發(fā)表針對(duì)老年晚期NSCLC患者治療的國(guó)際專家共識(shí)指出：PS評(píng)分0分-1分或器官功能好的老年患者適合含鉑兩藥化療方案，而PS評(píng)分0分-2分的老年患者可用三代化療單藥（如長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、紫杉類），而B(niǎo)SC可以作為化療補(bǔ)充或作為對(duì)積極治療不適合患者的治療方案。但對(duì)于每一例老年NSCLC患者，均需要結(jié)合實(shí)際情況制定個(gè)體化的治療方案。

4.1 單藥化療是老年NSCLC患者最早得到確認(rèn)的方案之一 在第三代化療藥物中，作為2004年ASCO會(huì)議推薦用藥，長(zhǎng)春瑞濱在老年NSCLC患者中得到廣泛應(yīng)用。其在II期研究中得到了5%-39%的有效率，中位生存期為5個(gè)月-10個(gè)月，血液學(xué)及非血液學(xué)毒性的發(fā)生率較低。而意大利老年肺癌研究組進(jìn)行的III期前瞻性研究[11,12]證實(shí)了長(zhǎng)春瑞濱單藥化療可以改善老年肺癌患者的癥狀和疾病控制，療效的真實(shí)性和安全性得到最早確認(rèn)。而Camerini等[18]一項(xiàng)研究證實(shí)單藥口服長(zhǎng)春瑞濱即使在PS＞2分的老年NSCLC患者也具有效性和安全性。吉西他濱是治療NSCLC應(yīng)用最廣泛的藥物之一。針對(duì)老年肺癌的II期研究[19,20]證實(shí)了該藥的治療作用，在70歲以上老年NSCLC患者中，吉西他濱的有效率為18%-38%，中位生存期為6.8個(gè)月-9.9個(gè)月，1年生存率達(dá)到31%。臨床普遍認(rèn)為吉西他濱毒副反應(yīng)小，患者容易耐受，III度-IV度毒性反應(yīng)發(fā)生少。紫杉類單藥的療效及耐受性也在臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)。多西他賽單藥每周療法的化療有效率為20.0%-25.8%，中位生存期為9.2個(gè)月，1年生存率為36.7%，明顯好于最佳支持組[21]。紫杉醇單藥每周療法的化療有效率37.5%，中位生存時(shí)間達(dá)12個(gè)月，無(wú)III度-IV度毒性反應(yīng)[22]。目前對(duì)于老年晚期NSCLC患者而言，常用的化療藥物為單藥長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱，需要注意的是化療劑量對(duì)于緩解率和預(yù)后生存時(shí)間具有重要影響[23]。對(duì)于新一代的藥物培美曲賽，目前尚無(wú)針對(duì)老年NSCLC患者單藥治療相關(guān)的臨床資料。而多種單藥藥物之間，目前臨床上尚缺乏設(shè)計(jì)嚴(yán)格、大樣本對(duì)照、多中心的優(yōu)劣性經(jīng)驗(yàn)的臨床研究數(shù)據(jù)。

4.2 第三代非鉑類化療藥聯(lián)合化療的作用 單藥化療具有較好的療效和耐受性，非鉑藥物聯(lián)合化療相關(guān)的研究也隨之進(jìn)行。關(guān)于老年晚期NSCLC患者一線化療治療策略的演變，從一項(xiàng)2009年研究[24]分析結(jié)果中可以看出一些端倪：1997年，美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示65歲以上晚期NSCLC老年患者接受化療的比例為28%，到2002年上升為36%；其中74%為兩藥聯(lián)合化療（包括含鉑方案、紫杉類藥物或吉西他濱），其中含吉西他濱的方案增加最多。吉西他濱+長(zhǎng)春瑞濱在老年患者中的II期研究取得了18%-65%的有效率，中位生存時(shí)間為7個(gè)月-10個(gè)月，1年生存率為31%-37%。Pallis等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)匯總分析（n=858）提示多西他賽+吉西他濱非含鉑聯(lián)合治療方案在老年患者和非老年患者比較中，療效和耐受性無(wú)明顯差異。SICOG一項(xiàng)259例肺癌患者的回顧性研究[26]中，老年NSCLC患者接受吉西他濱+紫杉醇治療，較非老年患者而言，其療效及耐受情況均相近，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（progression-free survival, PFS）為4.2個(gè)月 vs 5.5個(gè)月，OS為9.1個(gè)月 vs 11.1個(gè)月。隨后在意大利進(jìn)行了MILES III期試驗(yàn)[12]，單藥與聯(lián)合化療的比較，有698例患者隨機(jī)分成單用吉西他濱或單用長(zhǎng)春瑞濱及吉西他濱+長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合化療的比較，聯(lián)合組和單藥組的有效率、生存率都沒(méi)有明顯的差異，生活質(zhì)量相似，而毒性反應(yīng)（血液毒性）聯(lián)合化療組較單藥組高。Russo等[27]進(jìn)行一項(xiàng)薈萃分析提示對(duì)于老年NSCLC患者，吉西他濱聯(lián)合治療與單藥相比具有相同的療效，單藥治療尤其適合無(wú)法耐受全劑量、以鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合用藥的患者。SICOG另一項(xiàng)III期試驗(yàn)結(jié)果[28]與MILES不同，120例70歲以上IIIb期-IV期NSCLC，隨機(jī)接受吉西他濱120 mg/m2加長(zhǎng)春瑞濱30 mg/m2與單用長(zhǎng)春瑞濱30 mg/m2d1、d8、d21天重復(fù)，最多6個(gè)周期。聯(lián)合化療組1年生存率增加且癥狀改善。這些研究結(jié)果均支持對(duì)于老年晚期NSCLC患者應(yīng)用非鉑兩藥聯(lián)合治療方案，但需注意藥物毒性反應(yīng)，尤其是血液學(xué)毒性相疊加的情況。

4.3 鉑類與第三代化療藥聯(lián)合化療的作用 以鉑類為基礎(chǔ)的化療能夠控制癥狀、改善生活質(zhì)量，是目前晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。但在針對(duì)老年NSCLC患者的III期試驗(yàn)中沒(méi)有得到預(yù)期結(jié)果，順鉑聯(lián)合用藥具有顯著的血液和非血液毒性，受益-危險(xiǎn)比率下降。幾項(xiàng)回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)老年人用順鉑聯(lián)合化療與非老年人比較，其有效率、生存期相同，生活質(zhì)量無(wú)明顯下降。ECOG 5592試驗(yàn)[10]分析在＜70歲與≥70歲年齡層比較中，有效率和生存率并無(wú)差異，但是IV度白細(xì)胞減少在≥70歲（42%）多于＜70歲組（17%）。多項(xiàng)新近的研究證實(shí)聯(lián)合化療方案比單藥方案取得更好的療效，不良反應(yīng)的增加情況各項(xiàng)結(jié)果并不一致。紫杉醇單藥比較紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療研究顯示：70歲以上者化療后生存率和生存質(zhì)量與全組比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，但PS評(píng)分＞2分的患者生存率明顯低于PS評(píng)分0分-1分患者。韓國(guó)（≥65歲）、日本（≥70歲）各有一項(xiàng)針對(duì)NSCLC老年患者的研究[29,30]證實(shí)了多西他賽聯(lián)合卡鉑治療的有效性以及藥物毒副作用的可耐受性。SWOG 9509試驗(yàn)[31]比較了紫杉醇+卡鉑與長(zhǎng)春瑞濱+順鉑的化療，結(jié)果在70歲以上的老年人中用長(zhǎng)春瑞濱+順鉑化療后有46%放棄治療，而在用紫杉醇+卡鉑化療的患者中僅有16%放棄治療，提示不同含鉑方案的毒性和老年患者的耐受性也不同。Chen等[32]進(jìn)行一項(xiàng)相似的研究（n=65）結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于老年NSCLC患者，含鉑聯(lián)合治療方案可行，疾病反應(yīng)率更好且中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間更長(zhǎng)，但同時(shí)藥物毒性在兩組間存在明顯差異，聯(lián)合治療組藥物毒性高，且無(wú)生存時(shí)間的優(yōu)勢(shì)。Greco等[33]對(duì)老年晚期NSCLC患者接受紫杉醇+卡鉑+吉西他濱與吉西他濱+長(zhǎng)春瑞濱治療進(jìn)行比較結(jié)果顯示OS及PFS無(wú)明顯差異，但不含鉑組較含鉑組藥物毒性更低。Tada等[34]對(duì)含鉑和不含鉑三藥聯(lián)合治療方案進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示三藥聯(lián)合治療療效值得肯定，但不含鉑組的藥物毒性更低。

需要注意的是以上這些試驗(yàn)中80歲以上老年患者入組極少，如ECOG1594試驗(yàn)在具體年齡組分析中僅有9例80歲以上的老年人（占所有人數(shù)的＜1%），這組患者的療效不甚理想，有效率為0，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為2.2個(gè)月，中位OS為4.2個(gè)月[10]。因此以順鉑為基礎(chǔ)化療的益處需要在老年人與次老年人的比較中進(jìn)一步研究證實(shí)；同樣屬于老年人范疇，80歲以上高齡老年人的化療要慎之又慎。

而同一鉑類為兩藥聯(lián)合方案，其不同應(yīng)用方法之間的安全性及耐受性可能也會(huì)存在一定差異。Sakakibara等[35]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床研究將每周使用紫杉醇+卡鉑與標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇+卡鉑在老年NSCLC患者的療效和耐受性進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示兩組相比，每周使用紫杉醇+卡鉑的疾病客觀緩解率（objective response rate, ORR）為55%（vs 53%），PFS為6.0個(gè)月（vs 5.6個(gè)月），而毒副作用方面，每周治療組發(fā)生3級(jí)及以上粒細(xì)胞減少和外周神經(jīng)病變的比例為41%（vs 88%）和0%（vs 25%），研究提示每周使用紫杉醇+卡鉑較標(biāo)準(zhǔn)用法可能更適合老年NSCLC患者。無(wú)論是該方案的II期臨床[36]，還是III臨床試驗(yàn)[37]，結(jié)果都非常引人注目。最新的大樣本研究IFCT-0501報(bào)道[37]提示：老年晚期NSCLC一線化療的紫杉醇每周聯(lián)合卡鉑每月給藥的聯(lián)合化療方案的有效性明顯優(yōu)于單藥（長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱）化療方案。聯(lián)合化療組較單藥組的部分緩解率（partial remission, PR）率（29.05% vs 10.9%, P＜0.000,01）、疾病控制率（disease control rate, DCR）有明顯差異（67.62%vs 56.4%, P=0.02）；中位PFS是后者的2倍（6.1 vs 3.0,P＜0.000,001），而1年P(guān)FS的增加有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （15.4%vs 2.3%, P＜0.000,001）。中位生存時(shí)間（10.3 vs 6.2,P=0.000,04）和1年生存率（45.1% vs 26.9%, P=0.000,04）也較單藥化療組明顯提高。從目前的研究可以看出，含鉑聯(lián)合治療對(duì)于老年NSCLC患者具有一定的可行性，但含鉑組藥物毒性可能大于不含鉑組，其中卡鉑略優(yōu)于順鉑，且紫杉醇+卡鉑周療方案是目前老年晚期NSCLC的最新、最優(yōu)的化療方案。但這些研究只是國(guó)外大樣本的研究成果，國(guó)內(nèi)老年患者的研究數(shù)據(jù)尚需進(jìn)行優(yōu)劣性檢驗(yàn)。

4.4 靶向治療在老年晚期NSCLC一線治療中的作用 吉非替尼和厄洛替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs），因口服方便、毒副反應(yīng)較少且耐受性好，相對(duì)于細(xì)胞毒藥物更適合老年人的給藥原則，因此臨床一線應(yīng)用較廣泛。Owonikoko 等[38]對(duì)老年和非老年肺癌患者的靶向治療情況進(jìn)行了分析和比較，指出老年患者較容易耐受靶向治療，但因藥物毒副作用停藥老年患者人數(shù)仍較非老年患者多。

吉非替尼已經(jīng)在臨床應(yīng)用多年，也有一些研究針對(duì)老年NSCLC患者這一個(gè)特殊群體進(jìn)行療效和安全性評(píng)估。INVITE研究[39]對(duì)吉非替尼和長(zhǎng)春瑞濱療效和毒副作用進(jìn)行了比較發(fā)現(xiàn)，研究中，患者隨機(jī)分為吉非替尼組（n=97）或長(zhǎng)春瑞濱組（n=99），兩組患者PFS和OS的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）值分別為1.19（95%CI:0.85-1.65）和0.98（95%CI: 0.66-1.47），ORR和DCR相比情況則是3.1% vs 5.1%和43.3% vs 53.5%。對(duì)于未經(jīng)選擇的NSCLC老年肺癌患者，吉非替尼組的耐受性更好，但兩藥療效之間并無(wú)明顯差異。Ebi等[40]進(jìn)行一項(xiàng)II期臨床研究（n=49）中以吉非替尼單藥作為NSCLC一線治療，評(píng)估其對(duì)老年患者療效和安全性。研究中，患者平均年齡為80歲，結(jié)果顯示ORR為25%（95%CI: 13%-39%），平均生存時(shí)間為10個(gè)月（95%CI: 7-20），1年生存率為50%，藥物副作用方面，30%的老年患者出現(xiàn)3級(jí)及以上表現(xiàn)。從而得出結(jié)論對(duì)于老年NSCLC患者，吉非替尼療效值得肯定，且相對(duì)能夠耐受，可以作為老年患者的一線用藥，研究中還對(duì)部分患者腫瘤標(biāo)本進(jìn)行了EGFR突變檢測(cè)（n=17），而結(jié)果顯示在EGFR突變的患者中，71%的患者用藥后出現(xiàn)部分緩解，提示對(duì)于經(jīng)選擇的老年患者，吉非替尼的療效值得期待。而Simon等[41]則在一個(gè)II期臨床試驗(yàn)中將吉非替尼聯(lián)合多西他賽作為老年NSCLC患者一線治療進(jìn)行了療效評(píng)估，研究中（n=44）納入NSCLC患者多西他賽采用3周療法，而吉非替尼為250 mg/d，結(jié)果40%（95%CI: 26%-57%）的患者出現(xiàn)部分緩解，48%的患者表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定，中位生存時(shí)間為9.6個(gè)月（95%CI: 4.6-16.3），結(jié)果提示吉非替尼聯(lián)合多西他賽可以作為＞70歲的老年患者有效的治療方案，且耐受性尚可，但結(jié)果在不同性別之間還存在差異，女性平均生存時(shí)間為22.8個(gè)月，而男性僅為4.8個(gè)月，故該方案是否僅適合女性患者則需進(jìn)一步的臨床研究予以驗(yàn)證。

而厄洛替尼與吉非替尼屬于同一類型EGFR-TKI制劑，其大樣本的一線治療TORCH研究[42]提示對(duì)于EGFR突變的患者，EGFR-TKI一線治療也許是一種合理的治療選擇。但是需要注意的是，TORCH研究并未針對(duì)性地分析老年人群接受厄洛替尼與一線吉西他濱/順鉑治療的優(yōu)劣性，因此厄洛替尼是否更適合老年人群作為一線治療尚進(jìn)一步研究予以驗(yàn)證。而由周彩存教授等進(jìn)行的OPTIMAL研究在2010年ESMO大會(huì)上公布了研究結(jié)果（摘要號(hào)LBA13），該研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照III期臨床研究，在EGFR突變的NSCLC患者中，比較了厄洛替尼和吉西他濱聯(lián)合卡鉑的治療療效，結(jié)果顯示厄洛替尼組較化療組PFS更長(zhǎng)（13.1個(gè)月 vs 4.6個(gè)月），ORR更好（83% vs 36%），且不良反應(yīng)發(fā)生率低，提示對(duì)于有EGFR突變患者，包括厄洛替尼在內(nèi)的TKI一線治療的ORR、PFS以及安全性均優(yōu)于傳統(tǒng)化療，有望成為此類患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，該研究患者均為亞洲人群，具有一定的代表性。而針對(duì)老年人群接受厄洛替尼治療的療效和安全性，NCIC進(jìn)行的BR.21研究和Jackman等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究則給出一些提示性的結(jié)論。NCIC進(jìn)行的BR.21研究[43]是針對(duì)老年NSCLC患者厄洛替尼非一線治療所做的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，研究中老年患者分為厄洛替尼組（n=112）及安慰劑組（n=51），另外還設(shè)立了非老年患者對(duì)照組進(jìn)行治療比較，結(jié)果顯示在年齡組別的PFS比較中厄洛替尼組和安慰劑組并無(wú)差別，老年患者為7.6個(gè)月 vs 5.0個(gè)月（HR=0.63, 95%CI: 0.44-0.90,P=0.009），而非老年患者為2.1個(gè)月 vs 1.8個(gè)月（HR=0.64,95%CI: 0.53-0.76, P＜0.001），而年齡組別的OS時(shí)間也基本相似。但老年組患者較非老年組患者3級(jí)及以上的毒副作用則更多見(jiàn)（35% vs 18%, P＜0.001）。因此，該研究提示在使用厄洛替尼進(jìn)行非一線治療時(shí)，老年患者和非老年患者可以獲得相同的療效，但老年患者組藥物毒副作用更明顯。Jackman等[44]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、II期臨床研究中則將厄洛替尼作為老年NSCLC患者一線治療方案進(jìn)行療效評(píng)估，研究納入80例老年患者，10%的患者出現(xiàn)部分緩解，41%的患者在≥2個(gè)月處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，平均PFS為3.5個(gè)月（95%CI: 2.0-5.5），平均生存時(shí)間為10.9個(gè)月（95%CI: 7.8-14.6），1年和2年生存率分別為46%和19%，藥物毒副作用方面，僅4例患者出現(xiàn)3級(jí)以上的間質(zhì)性肺病，其中1例發(fā)生治療相關(guān)的死亡。研究認(rèn)為厄洛替尼作為老年NSCLC患者一線單藥治療療效肯定且耐受性尚可，值得進(jìn)一步研究。從以上研究可以得出，針對(duì)老年晚期NSCLC患者，EGFR-TKIs藥物具有較好療效，但需注意EGFR選擇性。

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種抗腫瘤血管生成因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）單克隆抗體。它能與VEGF-1和VEGFR-2特異性結(jié)合，阻礙VEGF生物活性形式產(chǎn)生，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成。ECOG 4599研究[45]納入878例肺癌患者進(jìn)行紫杉醇+卡鉑（PC）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗（B）治療從而評(píng)估療效和毒性，結(jié)果顯示對(duì)于接受紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療的NSCLC患者，其生存受益明顯改善，但治療相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)卻同樣不容輕視。此項(xiàng)研究選擇人群并非針對(duì)老年人，對(duì)于老年人群而言，傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗其治療風(fēng)險(xiǎn)與生存受益孰輕孰重尚不清楚。而Ramalingam等[46]回顧性分析了 ECOG4599研究中老年NSCLC患者的療效、安全性和耐受情況，研究中納入了224例老年患者（26%），PCB組與PC組相比，前者具有更高的疾病緩解率（29% vs 17%, P=0.067）以及PFS（5.9 vs 4.9, P=0.063）趨勢(shì)，而OS則兩組相似（11.3 vs 12.1, P=0.4）。但3級(jí)及以上的藥物毒副作用則在PCB組較PC組更顯著（87% vs 61%, P＜0.001）。PCB組中，與非老年患者相比，老年患者出現(xiàn)3級(jí)及以上的神經(jīng)病變、出血及蛋白尿的比例更高。分析得出結(jié)論認(rèn)為PCB在老年NSCLC患者中，相比較PC無(wú)明顯生存率改善，但毒性卻更高。然而這是一項(xiàng)回顧性分析，因此需要具有前瞻性的研究對(duì)老年NSCLC患者接受PCB方案進(jìn)行評(píng)估。而Leighl等[47]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床III期對(duì)照研究（AVAiL）則針對(duì)大于65歲老年非鱗癌NSCLC患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱+順鉑一線治療進(jìn)行比較和分析，結(jié)果顯示老年患者能夠很好地耐受貝伐珠單抗，且聯(lián)合治療療效值得肯定， 其PFS較對(duì)照組延長(zhǎng)（HR=0.71, P=0.023），而DCR也較對(duì)照組高（40% vs 30%）。但研究納入人群中87%為高加索人，對(duì)于東亞人群是否具有相同的療效目前尚不知，由于在國(guó)內(nèi)上市時(shí)間并不長(zhǎng)，尚需進(jìn)一步的研究資料統(tǒng)計(jì)得出我國(guó)老年肺癌人群接受貝伐珠單抗的療效和耐受情況。

西妥昔單抗（Cetuximab）是一種針對(duì)EGFR單克隆抗體。西妥昔單抗與EGFR結(jié)合可以阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)受體內(nèi)部化及降解。西妥昔單抗加入傳統(tǒng)化療在肺癌中潛在的生存優(yōu)勢(shì)則在LUCAS研究[48]中得到認(rèn)可。研究中在86例EGFR突變型NSCLC患者中，長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案+/-西妥昔單抗進(jìn)行比較，聯(lián)合西妥昔單抗組DCR（35% vs 28%）、PFS（5.0個(gè)月 vs 4.6個(gè)月）及OS（8.3個(gè)月 vs 7.3個(gè)月）均有改善。雖然使用了相同的方案進(jìn)行比較，F(xiàn)LEX研究[49]則是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)III期臨床研究，研究中（n=1,125），所有納入NSCLC患者均為EGFR突變型，結(jié)果同樣顯示聯(lián)合西妥昔單抗組生存時(shí)間長(zhǎng)于傳統(tǒng)化療組，中位生存時(shí)間為11.3個(gè)月 vs 10.1個(gè)月（HR=0.871, 95%CI: 0.762-0.996, P=0.044），結(jié)論同樣支持西妥昔單抗加入以鉑類為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)化療作為一種新的治療方案。但以上方案針對(duì)人群范圍較廣，是否適合老年NSCLC患者作為一線治療尚需進(jìn)一步研究。而這針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，Gridelli等[50]進(jìn)行一項(xiàng)II期臨床研究（CALC-E）給出的結(jié)論也認(rèn)為目前西妥昔單抗藥物療效和耐受性問(wèn)題將是老年患者是否接受治療的關(guān)鍵問(wèn)題。研究中，針對(duì)老年NSCLC患者評(píng)估西妥昔單抗+吉西他濱療效，研究納入58例老年患者，研究評(píng)價(jià)了同步治療和序貫治療兩種方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)序貫治療組，34.5%的患者在接受吉西他濱治療后無(wú)法接受西妥昔單抗治療。同步治療1年生存率為41.4%（95%CI: 23.5-61.1），序貫治療則為31.0%（95%CI: 15.3-50.2），生存曲線在10個(gè)月左右發(fā)生交叉，原來(lái)情況較差組則成為情況較好組。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)在同步治療組中，前兩個(gè)治療周期出現(xiàn)皮膚副作用的老年患者其預(yù)后生存時(shí)間較長(zhǎng)。研究得出結(jié)論，序貫治療因其耐受性差不宜作為進(jìn)一步研究方案，而同步治療也因生存結(jié)果的不一致性也不適合未經(jīng)選擇NSCLC患者進(jìn)行研究。但對(duì)經(jīng)EGFR選擇的老年患者療效是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異則需要進(jìn)一步大樣本的研究。

晚期NSCLC一線化療的臨床試驗(yàn)研究針對(duì)年齡分組的臨床研究較少，數(shù)據(jù)不多；大多沒(méi)有設(shè)計(jì)老年人與次老年人、年輕人的比較，對(duì)于高齡老年人的治療更是鮮有涉及。盡管一些臨床試驗(yàn)方案中允許入組年齡＞70歲的老人，但大多數(shù)試驗(yàn)最終入組的老年病例數(shù)較少，且絕大多數(shù)試驗(yàn)對(duì)入組標(biāo)準(zhǔn)中主要器官功能和體力狀況評(píng)分有嚴(yán)格要求，使得選擇后入組的老年患者并不足以代表全體老年晚期NSCLC患者，因而所得到的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、結(jié)論也不能推廣及大多數(shù)老年患者的臨床治療領(lǐng)域。近年來(lái)臨床腫瘤學(xué)家逐漸開(kāi)展了多項(xiàng)專門針對(duì)老年患者的臨床研究，但又多為單一治療方案與最佳支持比較或單藥與兩藥聯(lián)合方案的單獨(dú)比較，缺少前瞻性、多中心、隨機(jī)、大樣本、多個(gè)方案的比較研究。

目前，有關(guān)于中國(guó)老年晚期NSCLC患者一線治療的前瞻性研究存在年齡界定不清、樣本量少以及代表性差等問(wèn)題。靶向治療臨床應(yīng)用廣泛，但亟需與化療進(jìn)行“頭對(duì)頭”比較有效性、安全性、耐受性，以明確最適應(yīng)人群和優(yōu)化治療策略。第三代含鉑藥物周療在國(guó)際已有大樣本研究，并已經(jīng)取得陽(yáng)性的結(jié)果，在中國(guó)乃至亞洲還沒(méi)有循征醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，與靶向治療之間的比較目前資料也缺乏，在臨床個(gè)體化、最優(yōu)化選擇治療的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。

綜上所述，在當(dāng)今老年晚期NSCLC患者越來(lái)越多的情況下，臨床亟需要開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)格的前瞻性大樣本、多中心的臨床研究，比較目前多種針對(duì)患者老年晚期NSCLC的治療方案孰優(yōu)孰劣，尋找最優(yōu)化的治療策略，為人數(shù)眾多的老年晚期NSCLC患者提供個(gè)體化治療方案，以期達(dá)到提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間的根本目的。為中國(guó)人群的肺癌臨床提供符合國(guó)情的、實(shí)用、真實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而指導(dǎo)臨床用藥，提高肺癌治療水平。