臨床I期高齡非小細胞肺癌的治療進展

程遠大 綜述 張春芳 審校

據(jù)統(tǒng)計，全世界每年有1,090萬新發(fā)惡性腫瘤，其中肺癌占135萬，每年因腫瘤死亡的670萬病例中肺癌占118萬。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的80%，其中早期NSCLC患者占30%，如果不接受手術、放療、化療等積極的治療方式，其自然病程的5年生存率低于10%[1]。隨著世界人口的增長及老齡化的加速，高齡肺癌患者逐漸成為肺癌的主體，目前在診斷為肺癌的患者中80歲以上肺癌患者的比例在增加[2]。

高齡肺癌是指年齡≥70歲的肺癌患者。早在20世紀90年代，日本學者Fujisawa等[3]總結了年齡≥70歲和＜70歲的肺癌患者之間的術后并發(fā)癥和遠期療效，認為術后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率隨著年齡增加明顯增高，且高齡組患者術后生存率明顯低于低齡組肺癌患者。高齡肺癌患者是一特殊群體，一方面年齡較大，機體的各項功能均較年輕人退化，另一方面多合并有基礎疾病，最常見的有慢性阻塞性肺病、高血壓、冠心病、糖尿病等。這些都使得高齡肺癌患者的治療比相對低齡組的肺癌患者復雜的多，術前要求對這一類患者進行嚴密的評估和準備，有些患者因為機能的減退而不能耐受手術。目前，有關I期高齡NSCLC的治療方式主要是手術治療、放療、化療以及綜合治療。

1 外科治療

1.1 I期NSCLC手術方式 對I期NSCLC患者應采取肺葉切除還是亞肺葉切除（包括肺段切除和楔形切除）近十年來一直有爭議。20世紀90年代，Ginsberg等[4]的前瞻性研究奠定了肺葉切除加縱隔淋巴結清掃作為I期NSCLC的標準術式的基礎。2005年Nakamura等[5]發(fā)表的meta分析認為I期肺癌行肺葉切除和限制性肺切除術后1年、3年、5年生存率無統(tǒng)計學差異。

2008年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（national comprehensive cancer network, NCCN）在NSCLC治療指南中提到，對于心肺功能等身體狀況良好的I期NSCLC患者應行肺葉切除或一側肺切除，如果患者肺功能減退可實行肺段切除或楔形切除，但能否獲得治愈存在爭議，淋巴結清掃應至少包括3組N2淋巴結[6]。Chamogeorgakis等[7]研究后認為楔形切除對I期NSCLC患者并不是一個很好的選擇，楔形切除腫瘤局部復發(fā)率高。

1.2 I期高齡NSCLC的外科治療 肺癌的外科治療原則是最大限度切除腫瘤組織和最大限度保留正常肺組織。高齡肺癌患者多伴有肺功能的減退或合并有基礎疾病，最大限度的切除腫瘤組織或根治性手術對高齡肺癌患者來說不一定是最好的選擇。

Bilfinger等[8]研究認為亞肺葉切除是生理機能減退且不能耐受肺葉切除術的I期NSCLC患者的適合選擇。2009年Kilic等[9]回顧性對比分析了78例行解剖學肺段切除和106例行肺葉切除的＞75歲I期NSCLC患者的圍手術期情況及遠期療效，結果發(fā)現(xiàn)兩組在術后并發(fā)癥、死亡率以及遠期生存率方面無統(tǒng)計學差異。2010年Okami等[10]把764例Ia期NSCLC患者分成年齡≥75歲和＜75歲兩組，對比分析了兩組行肺段切除和肺葉切除術后5年生存率、復發(fā)率和術后并發(fā)癥的情況，結果發(fā)現(xiàn)在＜75歲的相對低齡組中肺段切除的5年生存率明顯優(yōu)于標準的肺葉切除，然而在≥75歲的高齡組中肺段切除和肺葉切除其術后5年生存率無統(tǒng)計學差異；兩組中行肺段切除術后復發(fā)率均較標準肺葉切除高，術后并發(fā)癥在兩種術式中沒有明顯的差異。結論認為，對Ia期高齡肺癌患者來說，肺段切除被認為是一個合適的選擇，其遠期療效與肺葉切除相比無明顯差異。以上研究結果均未顯示I期高齡NSCLC患者肺段切除術后并發(fā)癥及生存率方面劣于肺葉切除術。但由于上述研究均是回顧性分析，且肺癌TNM分期是以前的分期標準，2009年第七版肺癌TNM分期在很多方面做了相應的調(diào)整，I期NSCLC腫瘤大小受到了限制（＜5 cm），而腫瘤大小又是預后因素，上述研究結論尚需大樣本前瞻性研究進一步證實。對于I期NSCLC肺葉切除和肺段切除的比較以及I期高齡NSCLC患者標準術式的探討，目前國際上美國和日本均在進行前瞻性多中心的大樣本臨床隨機對照研究，尚未有結果報道。

肺癌患者術中淋巴結清掃很重要。目前對I期高齡NSCLC患者術式的選擇及縱隔淋巴結清掃范圍尚無統(tǒng)一標準，臨床上最常用的是系統(tǒng)淋巴結清掃和淋巴結采樣兩種方式。潘等[11]對臨床Ia期NSCLC患者淋巴結轉移規(guī)律及手術淋巴結清掃范圍進行了研究并提出了區(qū)域選擇性淋巴結清掃的假設，認為臨床Ia期NSCLC患者可行區(qū)域選擇性淋巴結清掃，即上葉腫瘤在無肺門或隆突下淋巴結轉移時可只清掃上縱隔淋巴結而無須清掃下縱隔淋巴結，中下葉腫瘤無論有無肺門或隆突下淋巴結轉移均需要行上、下縱隔淋巴結清掃。Okada等[12]研究認為臨床Ia期NSCLC患者區(qū)域選擇性縱隔淋巴結清掃可以取得與系統(tǒng)淋巴結清掃相同的根治效果，而且前者的創(chuàng)傷更小。

自20世紀90年代電視胸腔鏡應用以來，胸腔鏡在肺癌手術中彰顯了其獨特的優(yōu)勢。20世紀末Kaga等[13]研究認為胸腔鏡手術是安全可靠的，并提出對高齡肺癌患者應考慮使用胸腔鏡手術。胸腔鏡手術對患者最大的好處在于手術創(chuàng)傷小、術后恢復快。高齡肺癌患者常伴有機體功能減退，開胸手術的應激和創(chuàng)傷使得高齡患者術后恢復較慢。胸腔鏡的微創(chuàng)優(yōu)勢也正好適合高齡肺癌患者這一特殊群體。Mikami等[14]研究認為胸腔鏡手術可以改善高齡肺癌患者心臟的右室功能，提高右室射血分數(shù)。目前胸腔鏡下肺癌根治多用于治療臨床I期和IIa期的肺癌。Ohtsuka等[15]研究認為臨床I期NSCLC患者胸腔鏡下肺葉切除預后良好且圍手術期死亡率低（臨床分期為I期和病理分期為I期的NSCLC患者3年無病生存率分別為79%和89%，圍手術期死亡率不到1%）。Oda等[16]的研究支持對Ia期NSCLC可以行胸腔鏡下限制性肺切除術，術后病死率低，預后良好。Yamashita等[17]回顧性分析了早期NSCLC患者在完全胸腔鏡下肺段切除和肺葉切除術后腫瘤復發(fā)情況以及總體生存率情況，發(fā)現(xiàn)兩組無統(tǒng)計學差異。由以上研究可以看出，胸腔鏡手術是I期高齡NSCLC患者的合適選擇，尤其是對Ia期的高齡肺癌患者，胸腔鏡不僅減少創(chuàng)傷，還可以行限制性肺切除保留更多的肺組織，從而提高患者術后肺功能。

綜上，對于可切除的I期高齡NSCLC患者的標準術式目前仍有爭議，現(xiàn)在仍以肺葉切除+系統(tǒng)淋巴結清掃或淋巴結采樣作為I期NSCLC的標準術式，而亞肺葉切除適用于部分特殊群體。胸腔鏡現(xiàn)已廣泛應用，其療效已得到認可。隨著影像技術的發(fā)展及外科水平的提高，越來越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡下亞肺葉切除+區(qū)域選擇性淋巴結清掃可能是未來I期高齡NSCLC患者最佳的術式選擇。

1.3 手術并發(fā)癥 20世紀90年代，Duque等[18]的前瞻性研究結果顯示肺癌術后早期手術相關并發(fā)癥發(fā)生率為27.3%，其中25.1%為心肺并發(fā)癥，引起死亡最常見的并發(fā)癥為呼吸衰竭，認為肺癌術后并發(fā)癥主要發(fā)生于術前合并有周圍血管疾病和胰島素依賴性的糖尿病患者。

高齡肺癌患者因其機能的減退多合并有基礎疾病，術后并發(fā)癥發(fā)生率也相對較高。高齡肺癌患者術后并發(fā)癥主要是心肺并發(fā)癥，最常見的有心律失常、肺不張、肺部感染等。對于I期高齡NSCLC患者來說，術后并發(fā)癥情況直接影響患者預后。Groth等[19]研究發(fā)現(xiàn)I期NSCLC患者行肺葉切除后，隨著年齡的增加心血管事件的死亡率相對于肺癌本身的死亡率在增加，尤其是≥70歲的高齡肺癌患者。

對于高齡肺癌患者來說，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生需要術前嚴密的評估、心肺功能儲備及原發(fā)基礎病的處理，術中盡可能保留正常肺組織，減少創(chuàng)傷，術后應加強護理。

2 放射療法

隨著放療技術的發(fā)展和更新，對I期NSCLC患者來說SBRT可以取得和手術治療相當?shù)倪h期療效。Crabtree等[24]對I期NSCLC患者行外科治療和SBRT治療的預后進行了研究，認為采用兩種治療方式的I期肺癌患者，其腫瘤局部復發(fā)率和生存率無統(tǒng)計學差異。Palma等[25]對三個不同時期應用SBRT的≥75歲I期NSCLC患者進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)接受SBRT的患者比例在增加，其中位生存率從16個月增加到了21個月，SBRT治療后的總體生存率和手術治療相比無明顯差異。腫瘤實時跟蹤SBRT的應用使得早期高齡NSCLC患者在1年-2年內(nèi)腫瘤局部控制率高達96%，且副作用很小，患者治療后生活質(zhì)量高[26]。

綜上，對I期高齡NSCLC中無法行手術治療或不愿接受外科治療的I期的高齡NSCLC患者來說，腫瘤實時跟蹤立體定向放射治療及CyberKnife立體定向放射治療是一個理想的選擇。

3 化學療法

對于I期高齡NSCLC外科手術是首選的治療方式，但部分患者因為心肺功能較差或合并有基礎疾病不宜手術，根治性放射治療可能是這部分患者最佳的選擇。隨著立體定向體部放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）等技術的發(fā)展及應用，I期NSCLC患者行根治性放射治療后5年生存率也在提高。

SBRT是一種高度個體化的放療技術，它聯(lián)合多種先進的放療技術在影像指導下給予腫瘤高劑量精確照射，其實質(zhì)是低分次、單次大劑量照射。由于SBRT有專門的治療計劃系統(tǒng)，放射劑量集中在腫瘤靶區(qū)，腫瘤邊緣的放射劑量有陡峭的梯度變化，因此，相對于常規(guī)的外照射法，SBRT治療減少了對正常肺組織的損傷。

目前，SBRT被認為是不能手術的I期NSCLC患者的標準治療手段，其療效及安全性已有相關報道。Timmerman等[20]研究發(fā)現(xiàn)早期不能手術的高危肺癌患者行SBRT治療后3年生存率達55.8%。Turzer等[21]研究認為SBRT對伴有低體力狀態(tài)和合并癥的早期高齡NSCLC患者是安全的。

射波刀（CyberKnife）立體定向放射治療是立體定向放射治療技術的延伸，與傳統(tǒng)的SBRT相比有其獨特的優(yōu)勢，它能在較短時間內(nèi)采集患者實時的靶區(qū)影像，自動調(diào)整直線加速器的位置，校正誤差并跟蹤治療[22]。Ahn等[23]認為射波刀定向立體放射治療是一個非常安全且能夠達到很高局部控制率的治療手段，可以作為早期NSCLC治療的適合選擇。

手術治療NSCLC有一定的復發(fā)率，輔助化療在術后顯得尤為重要。輔助化療可提高術后5年生存率的優(yōu)勢使其被II期和IIIa期的肺癌患者廣泛接受，但對I期肺癌患者來說輔助化療的療效尚存在爭議[27]。2010年NCCN肺癌治療指南中，對I期NSCLC不推薦使用化療。對于Ia期患者術后切緣陽性者化療作為輔助治療（2B類），對于Ib期NSCLC患者化療僅用于高危患者（2B類）[6]。因化療成本高且副作用相對較大，化療僅作為部分I期高齡NSCLC患者的輔助治療。

4 綜合治療

臨床中由于各種因素，手術、放療、化療的不同組合方式的綜合治療較單純的治療更常見。手術+化療或放療+化療組合是最常見的治療模式。

目前，對Ia期患者來說不主張術后化療，而Ib期患者術后是否行化療尚存在爭議[28]。Felip等[29]對比研究了術前化療+手術、手術+輔助性化療與單獨手術治療對早期NSCLC患者無病生存率的影響，結果發(fā)現(xiàn)各組間無統(tǒng)計學差異。2011年Yamashita等[30]研究認為Ki-67（反應腫瘤增殖的一種標記物）標記指數(shù)是I期NSCLC患者胸腔鏡下肺段切除術后無病生存率的預后指標，對術后Ki-67陽性者應予以輔助化療。

部分因肺功能差而不能耐受肺葉切除的I期高齡患者，在行限制性肺切除術后輔以放療的研究臨床上也有報道。2010年Blasberg等[31]報道了機器人125I粒子植入放射療法用于不能行肺葉切除的高危I期NSCLC患者，在行亞肺葉切除術后應用機器人125I粒子植入放射療法可減少腫瘤的復發(fā)率。

5 總結及展望

對肺癌應實行三級預防，減少其發(fā)生的危險因素，早發(fā)現(xiàn)、早治療，提高肺癌患者術后生存率及生活質(zhì)量。對于I期高齡NSCLC患者的治療，需綜合分析患者的病情（包括腫瘤分期、定性、定位等）和患者自身情況（包括患者自身的基礎病、機體功能等），以便于制定適合患者的個體化綜合治療方案。

目前，手術治療仍是I期高齡NSCLC患者的首選治療。對高齡肺癌患者來說最大限度的保留正常肺組織尤為重要，限制性的肺切除及胸腔鏡微創(chuàng)治療是今后外科治療的發(fā)展方向，它可以減少手術創(chuàng)傷面積和術后并發(fā)癥，提高患者術后生活質(zhì)量。隨著放射治療技術的發(fā)展和成熟，SBRT是機體功能較差且不能耐受手術的I期高齡NSCLC患者的標準治療手段，認識和接受其治療的患者比例在增加。分子生物學水平在飛速的發(fā)展，藥物分子靶向治療也取得了很大的進步。受化療副作用及療效的限制，對于I期高齡NSCLC患者化療僅作為輔助治療用于臨床?？傊琁期高齡NSCLC是肺癌中的特殊群體，對這部分患者應采用個體化的綜合治療。