I期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后預(yù)后的多因素分析

裴俊 韓寶惠 張杰 顧愛琴

對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者而言，手術(shù)切除是主要治療手段。但是，即使進(jìn)行完全切除術(shù)I期患者的結(jié)局也有差異，5年生存率為45%-65%[1,2]。2002年后國(guó)際上以第六版TNM分期系統(tǒng)作為NSCLC分期的標(biāo)準(zhǔn)，但I(xiàn)期NSCLC患者根治術(shù)后生存期的差異清楚地表明該分期標(biāo)準(zhǔn)至少對(duì)早期肺癌而言并不充分。因此，國(guó)際肺癌研究聯(lián)合會(huì)（international association for the study of lung cancer, IASLC）收集來(lái)自歐洲、亞洲、北美洲和澳大利亞等20多個(gè)國(guó)家、40多個(gè)中心100,869例肺癌病例的臨床資料，其中有81,015例滿足TNM分期、病理和生存期隨訪的要求，包括67,725例NSCLC和13,290例小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC)，就TNM分期與預(yù)后之間的相關(guān)性做了深入分析[3,4]。2007年世界肺癌大會(huì)上提出了對(duì)第7版肺癌TNM分期的修改建議，根據(jù)腫瘤大小不同，將原來(lái)的T分期分為T1a（腫瘤最大直徑≤2 cm）、T1b（3 cm≥腫瘤最大直徑＞2 cm）、T2a（5 cm≥腫瘤最大直徑＞3 cm）、T2b（7 cm≥腫瘤最大直徑＞5 cm）。本文根據(jù)新TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)上海市胸科醫(yī)院早期NSCLC術(shù)后患者的生存情況進(jìn)行多因素分析。

1 方法

1.1 病例資料 對(duì)上海市胸科醫(yī)院1998年6月-2010年6月臨床診斷為I期或II期肺癌并進(jìn)行完全切除手術(shù)的病例資料進(jìn)行回顧性分析。長(zhǎng)期電話隨訪了474例患者，其中433例患者可獲得生存數(shù)據(jù)。所有患者經(jīng)病理確診為腺癌、鱗癌、腺鱗癌、大細(xì)胞癌等，排除小細(xì)胞肺癌。術(shù)前評(píng)價(jià)和分期包括完整的病史采集、體格檢查、氣管鏡、血常規(guī)、血清生化檢測(cè)、胸CT、腦CT、全身骨核素掃描、上腹部B超或PET-CT。

1.2 治療 所有患者進(jìn)行了葉切、雙葉切和全切。切端鏡下證實(shí)未見癌轉(zhuǎn)移。手術(shù)時(shí)由手術(shù)醫(yī)師根據(jù)患者病變范圍和心肺功能儲(chǔ)備情況決定肺切除范圍和縱隔淋巴結(jié)清掃范圍。所有手術(shù)符合美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（national comprehensive cancer network, NCCN）定義的完全性切除標(biāo)準(zhǔn)[5-8]。

肺部手術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)取樣，所有患者縱隔區(qū)取樣一個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)。對(duì)于右側(cè)肺癌，行縱隔淋巴結(jié)充分清掃時(shí)取樣2R、4R、7、8、9站淋巴結(jié)；左側(cè)肺癌取樣4L、5、6、7、9站淋巴結(jié)[9]。與縱隔淋巴結(jié)取樣相比，完全性縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)的并發(fā)癥并不增加[10]。

由于輔助化療對(duì)早期NSCLC患者的生存獲益存在爭(zhēng)議，化療的進(jìn)行與否取決于患者的TNM分期、病理類型、分化程度、歐洲腫瘤協(xié)會(huì)（european co-operative oncology group, ECOG）評(píng)分、年齡、夾雜癥等綜合因素，并由胸外科及腫瘤內(nèi)科醫(yī)生結(jié)合患者意愿、經(jīng)濟(jì)情況及耐受性共同決定。局部復(fù)發(fā)前患者未進(jìn)行輔助放療。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 使用SPSS 11.5 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。整體生存期（overall survival, OS）計(jì)算方法為診斷日期（即手術(shù)日期）直至死亡日期或存活患者的最終隨訪日期。無(wú)病生存期（disease free survival, DFS）的計(jì)算方法為治療完成直至疾病復(fù)發(fā)。用Kaplan-Meier法計(jì)算生存概率。預(yù)后分析的變量包括年齡、性別、吸煙史、組織病理學(xué)診斷、淋巴管癌栓或血管癌栓的形成、清掃的淋巴結(jié)組數(shù)和淋巴結(jié)個(gè)數(shù)、手術(shù)切除方式（葉切、雙葉切、袖切和全切）、腫瘤最長(zhǎng)徑和T分期。單因素生存分析使用Log-rank檢驗(yàn)比較每個(gè)變量（預(yù)后因素）分層后的不同生存概率。根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果決定納入Cox回歸分析的變量，P＜0.05的與生存概率可能相關(guān)的因素將被納入多因素分析的Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的病例資料 共433例病例最終納入研究，中位年齡為61歲（29歲-79歲）。手術(shù)方式為葉切（365例）、雙葉切除（32例）、全肺切除（19例）和袖切（17例）。按照2009年TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，包括55例T1期、347例T2期、31例T3期NXCLC患者。181例患者進(jìn)行了術(shù)后輔助化療。在Ib期NSCLC患者中，174例患者病灶最長(zhǎng)徑≤3 cm但病灶侵犯胸膜。所有組織的石蠟切片由2位病理科醫(yī)師進(jìn)行病理組織學(xué)診斷，腺癌比例最高（64.2%）。表1顯示了研究病例的具體臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、組織學(xué)類型、手術(shù)類型、腫瘤最長(zhǎng)徑、T分期、TNM分期、輔助化療、淋巴管血管癌栓、胸膜侵犯等情況。

2.2 整體生存期 所有患者術(shù)后進(jìn)行電話隨訪，中位隨訪時(shí)間為為59.85個(gè)月（14.33個(gè)月-136.30個(gè)月）。截至2011年8月9日，共327例（75.5%）患者存活。整組患者達(dá)到3年中位生存期，3年生存率為82%。腫瘤最長(zhǎng)徑、T分期、TNM分期、性別、年齡、組織學(xué)分類、吸煙史、輔助化療在整體生存的單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。不同的腫瘤最長(zhǎng)徑患者有生存差異（P＜0.000,1，圖1），腫瘤最長(zhǎng)徑≤2 cm患者的3年生存率為95.15%，2 cm＜腫瘤最長(zhǎng)徑≤3 cm患者的3年生存率為85.71%；3 cm＜腫瘤最長(zhǎng)徑≤5 cm患者的3年生存率為74.80%，5 cm＜腫瘤最長(zhǎng)徑≤7 cm患者的3年生存率為60.47%，腫瘤最長(zhǎng)徑＞7 cm患者的3年生存率為68.42%。

女性患者3年生存率優(yōu)于男性（89.22% vs 77.53%,P=0.001,8）。無(wú)淋巴管癌栓患者3年生存率優(yōu)于淋巴管癌栓患者（82.46% vs 63.64%, P=0.073,8）。無(wú)血管癌栓患者3年生存率優(yōu)于血管癌栓患者（82.35% vs 62.5%,P=0.110,0）。老年患者3年生存率較低（70.64% vs 85.85%,P=0.000,1）。吸煙年支≥400患者3年生存率較低（77.59%vs 85%, P=0.035,2）。多因素分析顯示對(duì)生存期有影響的變量為年齡、性別、血管癌栓、組織學(xué)類型、臟層胸膜侵犯（表2）。

2.3 化療對(duì)生存期的亞組分析 在全組分析中，進(jìn)行輔助化療≥1周期患者共181例，未化療患者252例，3年生存率化療組更優(yōu)（87.29% vs 78.26%, P=0.013,3，圖2）。Ib期患者中，進(jìn)行輔助化療≥1周期患者共142例，未化療患者167例，兩組3年生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（88.739% vs 82.63%, P=0.119,2）。

圖 1 NSCLC病例基于腫瘤最長(zhǎng)徑的生存曲線（P＜0.000,1）Fig 1 Kaplan-Meier survival curves based on tumor diameter in patients with NSCLC (P＜0.000,1)

圖 2 化療組和未化療組的生存曲線（P=0.013,3）Fig 2 Kaplan-Meier survival curves between patients with chemotherapy and without chemotherapy (P=0.013,3)

IIa期/IIb期患者中化療組生存獲益與未化療組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胸膜受侵患者中化療組3年生存率優(yōu)于未化療組（85.99% vs 76.76%, P=0.026,5）。腺癌伴有混合亞型和腺鱗癌患者中化療組的3年生存率與未化療組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（87.01% vs 76%, P=0.065,9)。

3 討論

本研究是一項(xiàng)回顧性分析，時(shí)間從1998年6月-2010年6月，時(shí)間跨度較大，時(shí)間可能是一個(gè)較大的混雜因素。前期（2000年前）手術(shù)的患者因技術(shù)限制、器材條件等原因手術(shù)創(chuàng)傷大，化療方案副作用大（少數(shù)3藥化療），且無(wú)后續(xù)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）治療，這些都可能對(duì)生存有影響，但本文未加討論。因?yàn)楹笃谑中g(shù)例數(shù)較多，無(wú)法與前期患者作對(duì)照分析。

表 1 患者特點(diǎn)及臨床因素的單因素分析Tab 1 Patient characteristics and univariate analysis according to clinical factors

表 2 影響整體生存期的多因素COX回歸模型Tab 2 Multivariate cox proportional hazards model analyses of various factors affecting overall survival

本研究的患者中位生存時(shí)間未達(dá)到5年，這可能是因?yàn)楸狙芯恐形浑S訪時(shí)間僅為59.85個(gè)月，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間可能會(huì)增加5年生存率。在未來(lái)的研究報(bào)告中會(huì)統(tǒng)計(jì)該群早期患者的5年生存率。本研究未納入縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，故不涉及新分期N1的患者。由于本研究的II期（IIa和IIb）患者樣本數(shù)少，對(duì)II期患者的術(shù)后預(yù)后因素分析還需更大樣本的研究。

3.1 腫瘤最長(zhǎng)徑 1997年的肺癌分期系統(tǒng)在過(guò)去的十年中對(duì)規(guī)范肺癌的診治及臨床研究起到了很重要的作用，但是由于樣本量相對(duì)較小，而且被用于研究的病例資料主要來(lái)源于同醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其數(shù)據(jù)不具廣泛性和代表性，并且缺乏內(nèi)部和外部的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。隨著各種先進(jìn)檢查手段的應(yīng)用，對(duì)肺癌臨床分期判斷的準(zhǔn)確性也在不斷地提高，使老的分期方法漸漸顯露出其不足之處。因此，IASLC于2007年在世界肺癌大會(huì)上提出了對(duì)第7版肺癌TNM分期的修改建議?；贚og-rank分析確定的最佳切入點(diǎn)，IASLC對(duì)肺癌的分期結(jié)果顯T1腫瘤應(yīng)分為2個(gè)亞組。因此，T1期肺癌分為了2個(gè)不同預(yù)后組：≤2 cm（T1a）和＞2 cm但≤3 cm（T1b）。在符合手術(shù)完全切除、病理分期為N0 （R0 pN0） 的患者中，按照第6版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)并根據(jù)腫瘤大小進(jìn)行調(diào)整，p T1a （腫瘤最大直徑≤2 cm，n=1,816）、p T1b（3 cm≥腫瘤最大直徑＞2 cm，n=1,653）、p T2a （5 cm≥腫瘤最大直徑＞3 cm，n=2,822）、p T2b（7 cm≥腫瘤最大直徑＞5 cm，n=825）、p T2c （腫瘤最大直徑＞7 cm，n=364）；中位生存期分別為尚未到達(dá)、113個(gè)月、81個(gè)月、56個(gè)月和29個(gè)月；5年生存率分別為77%、71%、58%、49%和35%，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[11]。本研究中T分期分析結(jié)果有充分確實(shí)的信息證明第7版肺癌TNM分期的建議值得采納，確認(rèn)了以3 cm為界點(diǎn)來(lái)分類腫瘤大小是有效可行的。

3.2 性別與吸煙因素 過(guò)去對(duì)于肺癌生存性別差異的研究表明女性有生存優(yōu)勢(shì)。本研究確認(rèn)了在早期肺癌術(shù)后患者中，女性較男性的生存優(yōu)勢(shì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多項(xiàng)研究[12-16]報(bào)道了術(shù)后NSCLC患者生存期有性別差異，女性有更佳的生存結(jié)局，女性并且淋巴結(jié)播散更少的患者生存率更好。外源性或內(nèi)源性雌激素類基因、情緒因素也可能對(duì)女性患者肺癌的發(fā)展和生存起重要作用[17,18]。

研究[19]證實(shí)大約70%的NSCLC患者存在EGFR的過(guò)表達(dá)，并且這種過(guò)表達(dá)與患者的預(yù)后相關(guān)。在吸煙引發(fā)的NSCLC中，約80%患者EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的突變（包括缺失、插入和點(diǎn)突變）通常是外顯子18、外顯子19的框移突變和外顯子21的點(diǎn)突變。因此，臨床可運(yùn)用EGFR-TKI治療晚期NSCLC。研究[20,21]證實(shí)非吸煙、腺癌、亞洲東方女性患者對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑的治療效果更加明顯，并且預(yù)后較好。同時(shí)，非吸煙患者中EGFR的變異率為31%，吸煙患者中EGFR的變異率為21%，兩者相比前者EGFR在外顯子19區(qū)域的框移突變（可達(dá)60%）和外顯子21區(qū)域（L858R）的錯(cuò)義突變（可達(dá)35%）可能性要高于后者。由此，可以推論EGFR變異的頻率與群體吸煙的數(shù)量和持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。隨著吸煙量和吸煙年數(shù)的增加，外顯子19和21區(qū)域突變的可能性會(huì)下降，患者對(duì)于EGFR-TKI的敏感性也會(huì)下降。本研究中非吸煙和女性人群預(yù)后更好，可能與該人群EGFR突變概率更高，術(shù)后肺癌復(fù)發(fā)EGFR-TKI療效更好，從而使生存期延長(zhǎng)有關(guān)。

3.3 化療對(duì)生存期的亞組分析 在腫瘤完全切除的NSCLC患者中，輔助化療以已被證實(shí)能夠改善早期肺癌患者的生存[22-24]。2004年在美國(guó)臨床腫瘤年會(huì)上報(bào)道美國(guó)CALGB 9633實(shí)驗(yàn)組觀察了344例Ib患者完全切除術(shù)后輔助卡鉑加紫杉醇化療，不加輔助放療，最長(zhǎng)隨訪4年，平均隨訪34個(gè)月，生存率增加12%（P＜0.028）[25]。相對(duì)于大多數(shù)肺癌術(shù)后化療研究的陰性結(jié)果，這項(xiàng)研究令人振奮。但到了2006年美國(guó)臨床腫瘤年會(huì)，該研究[26]第5年的隨訪資料顯示研究組與對(duì)照組的生存曲線又逐漸并到一起（5年生存率60% vs 57%，P=0.32），這使得I期NSCLC術(shù)后輔助化療的作用再次成為不確定因素，進(jìn)一步的分層分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療僅對(duì)腫瘤≥4 cm的Ib期病變有臨床意義。

2007年，美國(guó)和加拿大兩大腫瘤研究中心的研究報(bào)告提出了完全切除的NSCLC的術(shù)后治療指導(dǎo)方針[27]，對(duì)IIa期、IIb期及IIIa期患者建議常規(guī)進(jìn)行術(shù)后輔助鉑類化療，而對(duì)于Ib期患者盡管一些試驗(yàn)證實(shí)術(shù)后化療可能有一定的益處，但不建議常規(guī)使用，對(duì)Ia患者則不建議使用。

2011版NCCN提出NSCLC術(shù)后的高危因素包括低分化、包括神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、侵犯脈管、楔形切除、腫瘤＞4 cm、臟層胸膜受累、NX。Ia期且切緣陰性的患者接受觀察。Ia期切緣陽(yáng)性患者治療首先再次手術(shù)切除，其次是化放療（2B類證據(jù)級(jí)別）或放療（2B類）。T2abN0且切緣陰性的患者一般僅接受觀察，有以上高危特征的患者推薦行輔助化療；T2abN0患者如切緣陽(yáng)性應(yīng)該接受再切除術(shù)加化療或化放療加化療。對(duì)于手術(shù)切緣陰性的II期病變，推薦化療（1類）加或不加放療（放療為3類）。如果II期患者切緣陽(yáng)性，可選治療方法包括再次手術(shù)切除加化療或化放療聯(lián)合化療[28]。

本研究中Ib期患者309例，3年生存率化療組為88.73%，未化療組為82.63%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.119,2）。這一結(jié)果符合指南推薦，顯示輔助化療可能有益Ib期患者生存，但需要更大樣本和更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究支持該結(jié)果。

腺癌是非吸煙患者中發(fā)生率最高的類型?；虮磉_(dá)譜檢測(cè)（采用DNA微陣列）發(fā)現(xiàn)肺腺癌的亞型（即支氣管腺癌、鱗腺癌、大細(xì)胞腺癌）與分期特異的生存期和轉(zhuǎn)移模式有關(guān)。支氣管腺癌與早期肺癌生存期延長(zhǎng)有關(guān)[29]。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)腺癌伴有混合亞型和腺鱗癌患者，其3年生存率化療組與未化療組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.065,9）。因此，Ib期患者是否進(jìn)行輔助化療需要考慮其病理類型，這需要進(jìn)一步的研究加以確認(rèn)。

雖然此次研究為回顧性研究，但是為未來(lái)隨機(jī)前瞻性研究的設(shè)計(jì)和治療策略提供了重要的參考依據(jù)。在T分期方面得到了與IASLC相似的結(jié)果。第七版TNM分期有臨床指導(dǎo)意義，Ib期完全切除的患者如存在NCCN定義的高危因素，術(shù)后輔助化療能使患者得到更大的生存獲益。