藥物性肝損傷的臨床回顧性分析

康燕婕，郄增旺

河北省保定市第二醫(yī)院消化科，河北保定 071051

藥物性肝損傷是藥物副作用的一種常見(jiàn)表現(xiàn)。目前，許多種藥物都可以造成肝臟生化異常、酶學(xué)改變，重者可導(dǎo)致肝臟功能及結(jié)構(gòu)的損害。而藥物性肝損傷的表現(xiàn)多樣，常與其他疾病相伴隨，造成診斷的困難。目前，國(guó)內(nèi)外的診斷標(biāo)準(zhǔn)均較復(fù)雜，有待于進(jìn)一步改進(jìn)。本文回顧性的研究了十年來(lái)保定市第二醫(yī)院診斷藥物性肝損傷79例患者的臨床資料，以提高對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)與學(xué)習(xí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究對(duì)象為1995年1月～2009年12月在保定市第二醫(yī)院住院診斷為藥物性肝損傷的患者79例。其中，男53例，女26例；年齡≤30歲21例，30～50歲24例，＞50歲34例。

1.2 肝損傷評(píng)估方法

采用1993年Danan等[1]制定的急性藥物性肝損傷的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)估。按國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)及分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]將藥物性肝損傷分為3型：①肝細(xì)胞損傷型：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>2 倍正常值上限或 ALT/ALP（堿性磷酸酶）>5。②膽汁淤積型：ALP>2倍正常值上限或ALT/ALP<2。③混合型：ALT和ALP均>2倍正常值上限，且ALT/ALP介于2～5。

1.3 研究方法

回顧分析臨床資料，記錄患者的服藥史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)檢查指標(biāo)、治療轉(zhuǎn)歸等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 7.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 藥物性肝損傷的病理分型

本研究中，藥物引起的肝損傷類(lèi)型以肝細(xì)胞型為主（67例）占總例數(shù)的84.8%，而膽汁淤積型5例，混合型4例，不能分型者3例。對(duì)5例臨床屬于肝細(xì)胞型損傷的患者做了肝活檢病理檢查，病理分型均為急性肝炎樣改變。

2.2 臨床表現(xiàn)

31例患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，多以惡心厭食、乏力等肝功能減退或黃疸、瘙癢等膽紅素代謝障礙為主要表現(xiàn)，還有發(fā)熱皮疹等過(guò)敏樣反應(yīng)。少數(shù)有腹痛、腹瀉、嘔吐等表現(xiàn)。當(dāng)引起肝硬化時(shí)，可有脾亢、門(mén)脈高壓、腹水等表現(xiàn)。48例藥物性肝損傷患者無(wú)任何臨床表現(xiàn)，在常規(guī)監(jiān)測(cè)藥物副反應(yīng)時(shí)或常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常。

2.3 藥物性肝損傷患者生化指標(biāo)特點(diǎn)

79例患者中，ALT升高＞正常值4倍以上者43例，占總?cè)藬?shù)的54.4%，而AST升高＞4倍正常值的人數(shù)為22例，占27.9%，只有3例的ALP升高＞正常值2倍。ALT升高4倍于正常水平者多于AST升高4倍者（χ2=11.53，P<0.05）。

3 討論

藥物性肝損傷是臨床常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一。藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、食欲減退、乏力等肝功能減退的癥狀，以及膽紅素代謝障礙所致的黃疸、皮膚瘙癢等，還有發(fā)熱、腹痛、皮疹等過(guò)敏樣表現(xiàn)。嚴(yán)重的藥物性肝損傷可表現(xiàn)為重癥肝炎、肝衰竭、肝硬化等，無(wú)特異性，與其他類(lèi)型肝損傷不易鑒別。這就增加了對(duì)藥物性肝損傷的診斷困難。

在臨床工作中，藥物性肝損傷的發(fā)生率要高于實(shí)際診斷率，尤其是在門(mén)診患者中更為明顯[3]。原因是多方面的：①臨床醫(yī)師對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)不足，藥物性肝損傷的表現(xiàn)多樣無(wú)特異性。②許多患者尤其是門(mén)診患者相當(dāng)一部分無(wú)任何臨床表現(xiàn)，不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)。在本研究中就有48例藥物性肝損傷患者無(wú)任何臨床表現(xiàn)，數(shù)月后才在門(mén)診的常規(guī)體檢中被發(fā)現(xiàn)。③許多疾病可直接造成肝損害，如感染某些細(xì)菌、病毒等微生物；全身炎癥反應(yīng)等情況下不易與藥物性肝損傷相區(qū)分，而恰恰是具有這些基礎(chǔ)疾病的患者更容易受到藥物副作用的影響。④有些患者同時(shí)服用多種藥物，不能判斷時(shí)由何種藥物引起。⑤使用目前認(rèn)為無(wú)肝毒性的藥物如一些保健品及中草藥，無(wú)相關(guān)藥物毒副作用的資料可參考?？傊?，造成藥物性肝損傷診斷診斷率低的原因很多，臨床醫(yī)師應(yīng)隨時(shí)警惕肝損傷的發(fā)生。

目前，我國(guó)診斷藥物性肝炎的常用指標(biāo)有：①發(fā)病1～4周內(nèi)有特殊用藥史。②發(fā)病初期可伴有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等癥狀。③有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損或肝內(nèi)膽汁淤積的病理和臨床征象。④周?chē)人崃＜?xì)胞＞6%。⑤巨噬細(xì)胞或白細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性（過(guò)敏反應(yīng)性）。⑥甲-戊型肝炎病毒標(biāo)志物陰性。⑦偶然再次給藥可再次發(fā)生肝損傷。以上如有第1條，再加上2～7條中任何兩條，結(jié)合臨床病理演變過(guò)程可診斷為急性藥物性肝病[4]。但在臨床中診斷藥物性肝損傷仍需量化的標(biāo)準(zhǔn)可循。目前國(guó)際上常用的標(biāo)準(zhǔn)有1993年，Danan根據(jù)國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)，制訂了評(píng)價(jià)藥物性肝損傷因果關(guān)系的量化評(píng)分表，以及1997年Maria等提出的藥物性肝損傷的因果關(guān)系的簡(jiǎn)易臨床量表，對(duì)發(fā)病時(shí)間、病程、藥物副作用的危險(xiǎn)因素，伴隨用藥，排除其他因素如既往無(wú)肝損傷報(bào)道等方面各自量化評(píng)分，以期提高臨床診斷的可操作性。但臨床判斷藥物性肝損傷仍存在許多問(wèn)題，需要不斷的改進(jìn)診斷的標(biāo)準(zhǔn)。

本研究中發(fā)現(xiàn)ALT是藥物性肝損傷的較敏感指標(biāo)。在臨床工作中，有不少患者在服用有肝毒性的藥物時(shí)，會(huì)出現(xiàn)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或結(jié)合膽紅素（CB）升高，超過(guò)正常范圍，但低于國(guó)際共識(shí)意見(jiàn)對(duì)肝損傷的臨床生化指標(biāo)的界定值（高于正常范圍上限2倍以上）。這些患者一般都缺乏肝臟組織學(xué)檢查的證據(jù)，對(duì)這部分患者，尤其是需要長(zhǎng)期使用某些藥物時(shí)，是否應(yīng)該停藥或減量服藥的問(wèn)題，常常令臨床醫(yī)師困惑。仍需對(duì)藥物性肝損傷進(jìn)行長(zhǎng)期大量的流行病學(xué)調(diào)查，并在臨床工作中不斷改進(jìn)與完善藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

[1]Danan G,Benichon C.Causality assessment lf adverse reactious to drug-I.A novel method based on the conclusions of international consencus meeting:application to drug-induced liver injuries[J].J Clin Epidemiol,1993,46(11):1331-1336.

[2]Benichon C.Criteria of drug–induced liver disorder.Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol,1990,11(2):272-276.

[3]潘國(guó)宗.主譯.胃腸急癥學(xué)[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1999:381-403.

[4]姚光弼.藥物性肝病[J].中華消化雜志,1999,19(5):339-342.