肥胖癥的診療現(xiàn)狀

朱惠娟(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

編者按:才始送春歸，又值清明后，若到天涯殘寒盡，似水長(zhǎng)相守。中心性肥胖會(huì)增加糖尿病、高血壓病、血脂異常、冠心病和腦卒中的發(fā)病率，為代謝綜合征的病理基礎(chǔ)，由于胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足，或機(jī)體組織對(duì)胰島素抵抗而表現(xiàn)的以糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)代謝紊亂，嚴(yán)重威脅人類的健康和生活質(zhì)量?；诒究回灣珜?dǎo)合理用藥的宗旨，編輯部于2011年4月7日在京召開(kāi)內(nèi)分泌-代謝系統(tǒng)專家圓桌會(huì)議，課題圍繞肥胖和治療策略、安全性進(jìn)行研討。四十余位內(nèi)分泌學(xué)科和藥學(xué)專家出席了會(huì)議，會(huì)議由北京協(xié)和醫(yī)院曾正陪教授主持，遲家敏、朱惠娟、孫忠實(shí)等教授應(yīng)邀分別就血脂異常，肥胖癥的藥物治療，抗肥胖癥藥的過(guò)去、現(xiàn)在與將來(lái)等做了主題發(fā)言(具體內(nèi)容見(jiàn)相關(guān)文章)，并引發(fā)與會(huì)專家熱烈研討。回顧減重藥的發(fā)展歷程，崎嶇跌宕，命運(yùn)多舛，苯丙胺是最早的食欲抑制劑，自首次應(yīng)用距今已逾半個(gè)世紀(jì)，此后，作用于中樞神經(jīng)的右苯丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、芬普雷司、安非拉酮等藥由于心、肺、肝毒性和依賴性問(wèn)題相繼落馬，使得胰脂肪酶吸收抑制劑成為萬(wàn)傾獨(dú)苗，安全性更加引人關(guān)注。而正在研發(fā)中的瘦素、神經(jīng)肽等新型減重藥，成為萬(wàn)眾所歸的期盼。同時(shí)，與會(huì)專家針對(duì)奧利司他可否用于12歲以下兒童的問(wèn)題進(jìn)行了熱烈討論。

本期會(huì)議主持:曾正陪，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)第七屆主任委員，中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)委員。擅長(zhǎng)糖尿病、甲狀腺、內(nèi)分泌性高血壓等各種內(nèi)分泌疾病的診治，造詣?lì)H深。

肥胖癥(obesity):是一種由多種因素引起的慢性代謝性疾病，以體內(nèi)脂肪細(xì)胞的體積和細(xì)胞數(shù)增加，從而導(dǎo)致體脂占體重的百分比異常增高并在某些局部過(guò)多沉積脂肪為特點(diǎn)。肥胖癥可以引發(fā)生理、心理和社會(huì)問(wèn)題，已證實(shí)肥胖癥是心腦血管疾病、2型糖尿病、某些癌癥的重要危險(xiǎn)因素。早在1948年，WHO已將肥胖癥列入疾病分類名單。2000年，WHO將吸煙、肥胖和艾滋病列為人類的三大殺手。安全、有效地治療肥胖癥，是亟待研究和解決的問(wèn)題。

1 肥胖癥的診斷

體脂測(cè)定的方法主要有密度測(cè)量法，總體水含量估計(jì)法，總體鉀含量測(cè)定法，MRI、CT、DEXA等直接測(cè)定腹部橫斷面的內(nèi)臟脂肪面積(常選擇L3/L4界面，＞110 cm2認(rèn)為與代謝綜合征的發(fā)生有關(guān))以及生物電阻抗法簡(jiǎn)介測(cè)量。臨床常用的肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)是體重指數(shù)(BMI)，體重指數(shù) =體重(kg)/身高的平方(m2)，其優(yōu)點(diǎn)是消除了身高對(duì)體重的影響，便于比較，臨床使用方便;但存在著對(duì)肌肉發(fā)達(dá)者、水腫患者及老年患者不能準(zhǔn)確反應(yīng)其肥胖程度的缺點(diǎn)。

WHO公布的成人肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為:體重指數(shù)＜18.5 kg·m-2者為體重過(guò)低，18.5 ～ 24.9 kg·m-2為正常范圍，≥25 kg·m-2為超重;而在超重范圍中，體重指數(shù)為 25～29.9 kg·m-2者為肥胖前期，30～34.9 kg·m-2為Ⅰ度肥胖，35 ～39.9 kg·m-2為Ⅱ度肥胖，≥40 kg·m-2為Ⅲ度肥胖。2002年中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組根據(jù)24萬(wàn)成人數(shù)據(jù)，匯總得出中國(guó)成人肥胖癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，體重指數(shù)＜18.5 kg·m-2者為體重過(guò)低，18.5 ～23.9 kg·m-2為正常范圍，≥24 kg·m-2為超重;而在超重范圍中，體重指數(shù)為 24～27.9 kg·m-2者為肥胖前期，≥28 kg·m-2為肥胖［1］。

肥胖癥的臨床診療流程主要分為3個(gè)階段:(1)首先確認(rèn)是否診斷為肥胖癥。(2)鑒別肥胖癥的病因，如單純性肥胖、繼發(fā)性肥胖、基因缺陷相關(guān)肥胖。常見(jiàn)的可導(dǎo)致體重增加的內(nèi)分泌疾病有庫(kù)欣綜合征、甲狀腺機(jī)能減退癥、多囊卵巢綜合征(PCOS)、胰島素瘤、肢端肥大癥、而一些藥物也可導(dǎo)致體重異常增加如磺脲類、胰島素、噻唑烷二酮(TZD)類藥物、精神科用藥、糖皮質(zhì)激素等;基因缺陷相關(guān)肥胖癥包括Leptin基因缺陷、Cohen綜合征(腦-肥胖-眼-骨骼綜合征)、Prader-willi綜合征(肌張力、智力、性腺功能低下-肥胖綜合征)、Lanrence-Moon-Biddl綜合征(性幼稚-色素性視網(wǎng)膜炎-多指畸形)等。(3)進(jìn)行肥胖癥相關(guān)并發(fā)癥評(píng)價(jià)，如通過(guò)OGTT、高胰島素正葡萄糖鉗夾評(píng)定胰島素敏感性，進(jìn)行血糖、血脂、肝腎功能、肝膽B(tài)超檢查，性腺軸功能測(cè)定，進(jìn)行呼吸睡眠監(jiān)測(cè)、心功能評(píng)價(jià)、血管彩超等。

2 肥胖癥的治療

肥胖癥治療的長(zhǎng)期目標(biāo)為:體重下降 5% ～10%，維持BMI＜25 kg·m-2，血壓、血糖和血脂水平等下降，其他危險(xiǎn)因素下降。綜合治療包括合理飲食、體育鍛煉、行為和生活方式的調(diào)整、心理和社會(huì)支持、藥物治療、外科手術(shù)等［2，3］。但肥胖癥的治療現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，目前市場(chǎng)上的減肥食品多夸大宣傳，誤導(dǎo)消費(fèi)者，而與藥物相比，保健品存在著成分不明確、作用機(jī)制不清、療效安全性未經(jīng)醫(yī)院臨床研究驗(yàn)證、生產(chǎn)過(guò)程和宣傳時(shí)有違規(guī)行為等多種問(wèn)題，因此醫(yī)師一般不推薦服用。

治療肥胖癥的藥物大部分為中樞作用藥物，如作用于交感神經(jīng)能的芬特明(phentermine)、馬吲哚(mazindol)、安非拉酮(diethylpropin)，作用于血清素能的芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)，作用于5-HT的西布曲明(sibutrimine)，作用于大麻受體的利莫那班(rimonabant)。目前僅一個(gè)藥為非中樞作用藥物，即胃腸道脂肪酶抑制劑奧利司他(orlistat)。

西布曲明是中樞食欲抑制劑，通過(guò)它的次級(jí)(M1)和初級(jí)(M2)胺類代謝產(chǎn)物產(chǎn)生作用，作用機(jī)制是抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的再攝取，增加飽食感并且加速能量消耗，對(duì)上述神經(jīng)遞質(zhì)的釋放沒(méi)有影響;不良反應(yīng)為易出現(xiàn)頭痛、頭暈、口干、口苦、便秘，輕度的血壓和心率的增加，少數(shù)患者出現(xiàn)失眠。利莫納班是第一個(gè)口服的強(qiáng)效選擇性大麻受體CB1活性拮抗劑，其可通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)CB1受體抑制食欲、減少攝食，同時(shí)可作用于外周組織的CB1受體調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝，從而減輕體重;但其有致精神反面的嚴(yán)重不良反應(yīng)未批準(zhǔn)在我國(guó)上市。而芬氟拉明等中樞作用抗肥胖癥藥也均因?yàn)槠鋵?duì)心臟瓣膜的潛在風(fēng)險(xiǎn)而撤市。

奧利司他是特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性與胃、小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶結(jié)合，，失活的酶不能將食物中的脂肪主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视?，未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥不通過(guò)全身吸收發(fā)揮藥效。一項(xiàng)研究奧利司他治療中國(guó)新發(fā)2型糖尿病肥胖癥患者療效的安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)，分為對(duì)照組(安慰劑組)和奧利司他(120 mg，tid)組。治療24周后，奧利司他組患者體重平均下降(5.16±3.37)kg，而對(duì)照組平均下降(2.13±3.15)kg，P＜0.001;體重下降率奧利司他組為6.62% ±4.26%，而對(duì)照組為2.86% ±4.17%，P＜0.001;奧利司他組患者的腰圍縮小了(6.75±5.06)cm，顯著大于安慰劑組患者腰圍的(3.61±5.20)cm，P＜0.000 1。治療前后，空腹血糖(FBG)差值，奧利司他組平均為為-1.15 mmol·L-1，對(duì)照組為 -0.37 mmol·L-1，P=0.000 3;服糖后2°血糖差值，奧利司他組平均為 -4.05 mmol·L-1，對(duì)照組為 -1.37 mmol·L-1，P ＜0.000 1;糖化血紅蛋白水平(HbA1c)差值，奧利司他組平均為 -0.96%，對(duì)照組為-0.55%，P=0.000 8;糖耐量狀況得到改善者奧利司他組為44.3%，安慰劑組為 32.5%，2組之間無(wú)顯著性差異(P=0.076 3);治療前后總膽固醇變化值，奧利司他組平均為-0.33 mmol·L-1，對(duì)照組為 0.04 mmol·L-1，，P=0.000 2;低密度脂蛋白膽固醇變化值，奧利司他組平均為-0.34 mmol·L-1，對(duì)照組為-0.07 mmol·L-1，P=0.008 5。結(jié)果顯示，奧利司他可有效治療超重或肥胖的新發(fā)2型糖尿病患者，并有助于血糖和血脂的控制。同時(shí)，關(guān)于奧利司他減重治療的文獻(xiàn)薈萃分析也得出結(jié)論，奧利司他(賽尼可)是目前唯一的非中樞神經(jīng)作用的減重藥，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均證實(shí)其安全、有效，臨床上可用于治療肥胖癥特別是伴有血壓、血脂異常和 2 型糖尿病的肥胖患者［4，5］。

3 抗肥胖藥的研發(fā)現(xiàn)狀

目前，抗肥胖藥的研發(fā)著重于以下4類:(1)高受體選擇性中樞食欲抑制劑，如選擇性5-HT2c激動(dòng)劑［Lorcaserin(APD-356)］、MC4受體激動(dòng)劑、MCH受體拮抗劑、NPY受體拮抗劑［NPY5R(MK-0557)］等。(2)增加代謝率或外周作用增加代謝的藥物，如選擇性 β3受體激動(dòng)劑、脂質(zhì)代謝酶調(diào)節(jié)劑(DGAT、FAS、ACC、SCD1等脂代謝酶)。(3)胃腸道來(lái)源的肽類激素，如酯酶抑制劑［cetilistat(ATL-962)］、GLP-1受體激動(dòng)劑、CCK-A 激 動(dòng) 劑［GI181771X(GSK)］、Ghrelin拮 抗 劑。(4)作用于體重和代謝綜合癥的藥物，如 PPAR調(diào)節(jié)劑［PPARαagonists(DRF-2655)、PPARγantagonists(SR202)、PPARδ］、羧肽酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸化酶抑制劑［Amylin:pramlintide(Symlin)］。

4 結(jié)論

另外，還可應(yīng)用外科手術(shù)，治療重度肥胖癥患者(BMI≥40 kg·m-2)、BMI為 35 ～40 kg·m-2合并肥胖相關(guān)并發(fā)癥者及經(jīng)過(guò)行為治療和藥物治療無(wú)效者。

總之，目前肥胖癥的發(fā)病率快速增加，肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重危害人們身體健康，行為治療是肥胖癥治療的根本，同時(shí)藥物和手術(shù)等綜合治療方法有助于有效減重。

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