藥物基因組學與抗血小板藥的個體化使用

孫忠實(海軍總醫(yī)院，北京 100048)

急性冠脈綜合征(ACS)是一組由急性心肌缺血所引起的臨床綜合征，包括急性心肌梗死(AMI)及不穩(wěn)定型心絞痛(UA)，其中AMI又分為ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)。血小板的激活在ACS的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，故抗血小板藥即成為防治ACS的基本藥物!

1 藥物基因組學(pharmacogenomics，PGx)

基因決定藥物的作用?；蚨鄳B(tài)性是人體或人群間的DNA序列差異，最常見的基因變異是基因多態(tài)性(genetic polymorphisms)，其表現(xiàn)形式是單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide genetic polymorphisms，SNPs)。某種變異發(fā)生在＞1%人群時，即為基因多態(tài)性，＜1%即為自然變異?；虻亩鄳B(tài)性導致藥物反應的多樣性，從而為從基因組水平研究藥物反應的個體差異奠定了基礎?；蚨鄳B(tài)性表現(xiàn)于:藥物代謝酶，如影響藥物代謝的肝酶CYP等的多態(tài)性;藥物轉(zhuǎn)運蛋白，如影響藥物吸收、分布和排泄的P-糖蛋白的多態(tài)性;受體或靶位，如β2腎上腺素能受體的多態(tài)性;離子通道，如鈣離子通道的多態(tài)性;信息通路的靶點，如酪氨酸激酶等。這些都是生物標記物(biomarkers)，它們的多態(tài)性導致了藥物治療中的藥效和不良反應的多樣性。

2 抗血小板藥的個體化使用

抗血小板藥是指能抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能，從而防止動脈血栓的形成，用于防治心臟或腦缺血性疾病以及外周血栓栓塞性疾病的藥物?？寡“逅幍乃幮W分類:(1)血栓素A2抑制劑:阿司匹林(ASA);(2)磷酸二酯酶抑制劑:雙嘧達莫、西洛他唑;(3)ADP-受體阻斷劑:氯吡格雷(波立維)、噻氯匹啶(抵克力得)、帕拉格雷;(4)P2Y12-受體阻斷劑:替卡瑞洛、康格瑞洛、依諾格雷;(5)糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑(GPI):阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、拉米非班等;(6)PAR-1(激活蛋白酶受體-1)抑制劑;(7)前列腺素衍生物:前列地爾、貝前列素。

2.1 阿司匹林

阿司匹林是應用最廣泛的藥物，其用于高?；颊叨夘A防的獲益:任何嚴重血管事件減少1/4，非致死性心肌梗死減少1/3，非致死性腦卒中減少1/4，心腦血管病死亡率降低1/6，對其他原因死亡無不良影響。阿司匹林需要更廣泛、正確的應用，當阿司匹林使用劑量過小時，不能有效阻斷血小板的聚集，所以100 mg是抑制血小板聚集的最佳劑量[1-3]。

臨床上將即使服用有效量與療程后仍然發(fā)生了心血管病事件者，稱為抗血小板藥抵抗。阿司匹林變異的可能機制:患者服藥依從性差;阿司匹林劑量太小;同時服用與阿司匹林有不利相互作用的藥物如布洛芬;血小板經(jīng)其他途徑激活;血小板加速更新;血小板組分或花生四烯酸代謝酶(COX)的基因多態(tài)性;非動脈粥樣硬化因素引起心血管病事件。國際著名心血管專家Hennekens等對“阿司匹林抵抗”一詞表示質(zhì)疑，認為這是一種“治療反應的變異”，因為“抵抗”通常是發(fā)生在藥物使用不當或濫用所致，如抗菌藥抵抗或抗菌藥耐受性以及胰島素抵抗等。而所謂“阿司匹林抵抗”則是指不同的用藥個體因為各種不同的原因?qū)Π⑺酒チ值姆磻猿霈F(xiàn)了差異，因此，采用“治療反應變異”一詞來描述這些個體差異可能更為合適。為此，對于臨床應用而言，服用阿司匹林的患者發(fā)生心腦血管栓塞事件也是意料之中的事情，因為任何藥物都不是百分之百有效，所以，不能因少數(shù)患者對阿司匹林反應的變異，臨床就放棄使用阿司匹林。

2011年5月11日英國醫(yī)學雜志在線發(fā)表了瑞典學者的一項回歐性研究顯示，發(fā)生首次AMI后在聯(lián)合應用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)與阿司匹林時會增加心血管不良事件的風險。結(jié)果:HR=1.46，P＜0．001;而H2受體阻斷劑則否。原因可能是PPI升高胃內(nèi)pH值、減少了阿司匹林生物利用度，或PPI本身的 ADR 所致[4]。

2.2 氯吡格雷

氯吡格雷是臨床重要的抗血小板藥。氯吡格雷是一個治療窗狹窄的酯類前藥(prodrugs)，其口服生物利用度約50%，所吸收的原形藥和有活性的代謝物約85%是經(jīng)脂酶水解成失活的氯吡格雷羧酸衍生物(SR26334)后，從糞便與尿液中排泄，僅約15%是經(jīng)CYP450兩步代謝為有活性的氯吡格雷的巰基羧酸衍生物R-130964而發(fā)揮抗血小板作用。所服氯吡格雷僅約2%是以活性藥物與血小板P2Y12受體相結(jié)合，充分表明氯吡格雷為一治療指數(shù)很小的藥物，很多因素包括其代謝即使受到微小的干擾，其抗血小板作用也會發(fā)生巨大改變，這是值得臨床重視的一個問題。而在氯吡格雷的兩步代謝中，CYP2C19在第一步與第二步氧化反應中所發(fā)揮作用分別約占全部作用的45%和20%，充分證明氯吡格雷的代謝主要是依賴CYP2C19。CYP2C19最常見的等位基因是CYP2C19*2(約占15% ～30%)，其表型酶的基因多態(tài)性為功能缺乏的慢代謝型PM，患者若攜帶的是CYP2C19*2，必然會因減少氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物，失去抗凝作用而增加心腦血管事件。循證醫(yī)學表明，攜帶CYP2C19*2者比高功能等位基因患者的心血管事件發(fā)生率及死亡率增加1.5～3.5倍。

氯吡格雷變異性與PGx相關(guān):2010年3月12日美國FDA再次向醫(yī)師、患者以及企業(yè)發(fā)出警告，要求在藥品說明書中添加新的黑框警告:“抗凝血藥氯吡格雷(波立維)具有潛在的因減效而增加心血管事件的風險”，警告強調(diào)兩點:一是在美國人群中有2% ～14%為CYP2C19慢代謝者(PM);二是CYP2C19的2個無功能的等位基因CYP2C19*2和CYP2C19*3對氯吡格雷的代謝有著重要影晌。

氯吡格雷抵抗/相互作用的對策:(1)增加劑量;(2)改用對CYP2C19影響小的PPI，如泮托拉唑或雷貝拉唑，消除不良的藥物相互作用;(3)可改用H2受體阻斷劑雷尼替丁、法莫替丁，不能選用西咪替丁;(4)加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷劑，如依替非巴肽等;(5)適當調(diào)整治療方案;(6)檢測基因多態(tài)性;(7)更換新藥，如普拉格雷、替卡瑞洛等;(8)盡快修改說明書，尤其是OTC的奧美拉唑說明書。

2.3 普拉格雷

普拉格雷為新的口服有效噻吩并吡啶類藥，與氯吡格雷一樣，普拉格雷也是一個無活性的前體藥，需經(jīng)肝酶CYP代謝轉(zhuǎn)化至活性代謝物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受體，但普拉格雷顯著不受CYP2C19的影響。

新ESC指南建議將普拉格雷作為一線抗血小板藥 :2011年9月31日，在歐洲心臟病學會(ESC)新的指南中，每日1次口服抗血小板藥普拉格雷治療經(jīng)歷非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTEACS)后，接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的患者(包括STEMI、NSTEMI或UA)為Ⅰ類建議。普拉格雷對這些患者是有益的和有效的一線治療選擇。全世界每年約有250萬患者因NSTEMI和UA而入院，在發(fā)達國家，NSTEMI是最常見的ACS類型，為進行PCI最大的患者群體。盡管有醫(yī)療和介入治療的進步，其死亡率和發(fā)病率仍然很高，相當于在最初的幾個月后多次心臟病發(fā)作(稱作 STEMI)。然而，NSTEMI患者構(gòu)成了預后充滿變數(shù)的異質(zhì)群體。因此，早期的危險分級對于醫(yī)療以及介入治療策略的選擇至關(guān)重要。歐盟委員會批準普拉格雷用于接受PCI的ACS患者預防動脈粥樣硬化事件。迄今為止，普拉格雷已在全球超過65個國家獲得批準。

總之，阿司匹林作為最古老的抗血小板藥仍然是冠心病的首選藥物，其適應證取決于獲益與風險比。不應該因關(guān)于“阿司匹林抵抗”和“阿司匹林無效”等研究的報道，而懷疑阿司匹林的抗栓療效和用藥的遲疑。與阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合氯比格雷治療 NSTEACS獲益更多。UA和 NSTEMI、PCI、STEMI患者均可從聯(lián)合抗血小板治療中獲益，再加GPⅡb/Ⅲa抑制劑的三聯(lián)療法主要獲益的是高危PCI的患者。

[1]劉 芳，李 金，王新德．小劑量阿司匹林對缺血性腦血管病患者血小板聚集功能的影響[J]．中國臨床神經(jīng)科學，2004，12(1):26．

[2]Syrbe G，Redlich H，Weidlich B，et al．Individual dosing of ASA prophylaxis by controlling platelet aggregation[J]．Clin Appl Thromb Hemost，2001，7(3):209．

[3]Sobol AB，Watala C．The role of platelets in diabetesrelated vascular complications[J]．Diabetes Res Clin Pract，2000，50(1):1．

[4]Charlot M，Grove EL，Hansen PR，et al．Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with firsttime myocardial infarction:nationwide propensity score matched study[J]．BMJ，2011，342:d2690．