原發(fā)性肝癌并門靜脈癌栓的臨床研究現(xiàn)狀

曹吉東，丁 偉

按摩門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)是原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的重要生物學行為，肝癌易侵犯肝內(nèi)結(jié)構(gòu)，尤其是門靜脈，比率為62.2 %～90.2 %，即使是肝癌早期，仍然在12.5 %～39.7 %之間[1]。PVTT易導(dǎo)致門靜脈高壓和肝內(nèi)播散，與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2]，同時也是肝癌治療的難點之一，嚴重影響患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。因此，闡明其發(fā)生機制、提升其診斷效率、提高其治療效果成為亟待解決的問題，近年來國內(nèi)外的學者在此方面做了大量深入的研究，并取得了一定進展。本文從其形成機制、診斷和治療等方面入手，對相關(guān)內(nèi)容進行綜述。

1 門靜脈癌栓的形成機制

1.1 PVTT形成的解剖學基礎(chǔ) 正常的肝臟接受肝動脈和門靜脈的雙重供血，肝動脈和門靜脈的終末分支匯入肝血竇后由肝靜脈回流入心臟。肝動脈和門靜脈在伴行過程中有廣泛的吻合支，特別是接近肝血竇時吻合支更加密集。HCC大多合并不同程度的肝硬化，再生結(jié)節(jié)和纖維結(jié)締組織分隔、壓迫肝靜脈，使得肝靜脈回流受阻，肝血竇內(nèi)壓力增高。另外，疏松的肝癌組織與肝血竇之間無嚴密的屏障相隔，癌組織易于脫落進入肝血竇，從而阻塞毛細肝靜脈，使得肝靜脈回流進一步受阻，肝血竇內(nèi)壓力進一步增高，促使肝動脈調(diào)節(jié)血流壓力和流量，肝動脈和門靜脈之間的吻合支大量開放，高壓力的動脈血順壓力梯度進入低壓力的門靜脈。當肝血竇內(nèi)壓力超過門靜脈終末分支時，肝血竇內(nèi)血液及癌組織必將倒流進入門靜脈，于是門靜脈變成了腫瘤的出瘤血管。癌組織在高黏度、低壓力、低流速的門靜脈內(nèi)生長形成癌栓，并逐漸向臨近分支或主干延伸?；蛘撸┙M織在門靜脈分支逆行一段距離后被順流的門靜脈血沖到鄰近的門靜脈分支并逐漸形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶或者復(fù)發(fā)灶。

Toyosaka等[3-4]首次通過病理、影像形態(tài)學來研究門靜脈癌栓形成和播散機制。將造影劑直接注入腫瘤病灶中間，觀察腫瘤包膜血管網(wǎng)絡(luò)。23例標本中17例門靜脈分支很快完全顯影，而肝靜脈不顯影，從而得出門靜脈是腫瘤的出瘤血管，而不是向腫瘤供血的結(jié)論。

此外，有研究表明門靜脈內(nèi)微環(huán)境免疫細胞活性在不同程度上受到了抑制，腫瘤細胞進入門靜脈系統(tǒng)，成功地逃避機體免疫監(jiān)視，有足夠的增殖活性，從而形成PVTT。

1.2 PVTT形成的分子生物學機制 近年來，隨著分子生物學的快速發(fā)展，關(guān)于PVTT形成的分子機制研究也日益深入，針對不同途徑開展的治療也取得了初步成效。有研究表明，PVTT 形成是一個多因素、多環(huán)節(jié)的過程，涉及腫瘤增殖分化、血管生成、細胞粘附、細胞外基質(zhì)降解、侵犯血管和細胞運動及基底膜、門靜脈定向趨化等多種因素參與[5]。最新研究表明，肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移特性是機體(神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫)、微環(huán)境與癌細胞三者互動的結(jié)果，而不是孤立地存在于癌細胞。從這點出發(fā)，對于PVTT形成機制的研究視野就會更加寬廣，就可能更加接近PVTT形成的真正原因[6]。

2 門靜脈癌栓的診斷

目前對門靜脈癌栓的診斷主要是依靠影像學的技術(shù)來確定，這對HCC患者治療方法的選擇和預(yù)后的判斷非常重要。

超聲檢查是最簡便易行的方法之一，其聲像圖主要表現(xiàn)為：門靜脈腔內(nèi)有單個或多個結(jié)節(jié)狀絮狀光團、光點，光團邊界多不規(guī)則，多呈菜花樣生長。受侵門靜脈內(nèi)徑不同程度增粗，部分患者門靜脈周圍海綿樣變。絕大多數(shù)肝癌原發(fā)灶靠近受侵門靜脈，少數(shù)呈跳躍式侵犯。彩色Doppler超聲有助于診斷PVTT以及鑒別門靜脈內(nèi)栓子的性質(zhì)，若栓子內(nèi)有血流且呈脈沖式離肝方向，可考慮為癌栓。若栓子內(nèi)測不到血流，也可在B超引導(dǎo)下穿刺活檢[7]。

CT 是診斷肝癌合并 PVTT 較為準確的方法。有學者研究PVTT 和門靜脈良性栓子的CT表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)PVTT 鄰近原發(fā)灶，有強化影，其平均直徑23.4 mm，約半數(shù)可見新生血管；而良性栓子僅18%有強化影，其平均直徑 16 mm，無1例有新生血管。若增強CT顯示門靜脈內(nèi)栓子直徑≥23 mm或門靜脈栓子內(nèi)有新生血管，考慮惡性栓子[8]。

PVTT在磁共振成像(MRI)T1加權(quán)中常呈腔內(nèi)等或低信號，質(zhì)子相和T2加權(quán)中呈高信號。MRI中MnDPDP造影劑可清楚地顯示出PVTT，特別是在T1加權(quán)時，PVTT增強比正常肝及原發(fā)腫瘤均明顯，而且持續(xù)可達24 h以上[9]。磁共振血管顯像(MRA)，特別是動態(tài)增強MRA能同時顯示門靜脈、下腔靜脈和肝靜脈，能夠完整顯示PVTT在門靜脈內(nèi)的部位、大小及形狀。

早在20世紀70年代Okuda就報道了選擇性腹腔動脈造影中PVTT呈“線紋狀”征象，在注射造影劑后3 ～3.5 s時最為清晰。組織病理學和放射學研究表明這些“線紋狀”征象與門靜脈分支或主干PVTT中的縱向動脈血管相一致，且其動脈血流方向是離肝的，即PVTT有其自己的動脈血供，形態(tài)是卵圓形。

目前，影像學檢測手段對門靜脈三級以上的分支還難以辨別，因此提高影像學分辨率將有助于PVTT的早期發(fā)現(xiàn)。

3 門靜脈癌栓的治療

原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的自然生存期只有2.4～2.7個月[10]，其治療手段多種多樣，如手術(shù)、介入治療、放療等，因此，選擇合理的治療方案將有助于提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的生命。

3.1 肝癌切除加門靜脈取栓術(shù) 對腫瘤切除同時行門靜脈取栓的患者，手術(shù)能明顯改善其預(yù)后，這一點已為大多數(shù)學者共識[11]。肝癌合并門靜脈癌栓的手術(shù)方式有多種，目前常用的主要有半肝切除、氣囊導(dǎo)管法、搭橋術(shù)、門靜脈端端吻合術(shù)、開窗術(shù)5種[12]。手術(shù)去除 PVTT有以下優(yōu)點：(1)提高腫瘤的切除率，減少癌栓所致的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；(2)減輕腫瘤負荷，為施行肝動脈插管化療栓塞術(shù) (transcatheter arterial chemoembolization,TACE)創(chuàng)造條件；(3)降低門靜脈壓力，減少食管胃底曲張靜脈破裂出血及頑固性腹水；(4)增加門靜脈血供，改善肝功能。但實際上癌栓有時難以清除干凈，殘留的癌栓或微小栓子在肝內(nèi)播散而導(dǎo)致復(fù)發(fā)，使遠期療效并不理想?；仡櫧?0年來國內(nèi)外手術(shù)切除肝癌加術(shù)中癌栓取出術(shù)治療肝癌伴門靜脈癌栓的療效比較，顯示即使行手術(shù)切除，癌栓患者的總體療效仍欠佳，中位生存期一般在6～16個月[11、13-14]。Konishi等[15]報道,18 例肝癌合并門靜脈癌栓患者在肝癌切除同時行門靜脈切開取栓術(shù)，結(jié)果手術(shù)后累計1、2年患者的存活率分別為48%和34%；6例腫瘤及癌栓獲完全切除的患者術(shù)后累計 1、2年的存活率均為 75%；5例90 d內(nèi)死亡的患者，其中3例是由于腫瘤及癌栓沒有完全切除，導(dǎo)致癌栓在門靜脈或肝動脈復(fù)發(fā)而死亡。Yamamoto等[16]認為，肝切除并行取栓術(shù)的患者預(yù)后明顯優(yōu)于單純行肝切除者。這表明積極的外科治療不但提高了患者的生存期并改善其生活質(zhì)量，而且能有效地預(yù)防肝癌合并門靜脈癌栓的嚴重并發(fā)癥，故只要條件允許，均應(yīng)進行積極的外科治療。

3.2 肝癌切除并門靜脈取栓術(shù)聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管灌注化療 Kumada等[17]報道1例肝癌合并PVTT術(shù)后死亡的患者，病理解剖發(fā)現(xiàn)余肝內(nèi)有78個衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶，認為微小癌栓及微小轉(zhuǎn)移灶術(shù)前已存在。故手術(shù)切除后的殘癌或殘余癌栓是影響患者長期生存的主要因素，應(yīng)依據(jù)其具體情況，術(shù)后定期給予經(jīng)肝動脈、門靜脈介入治療。樊嘉等[18]將138例肝功能處于代償期、術(shù)前估計可以手術(shù)切除的門靜脈癌栓患者，根據(jù)不同的治療方法分成4組：保守治療組14例，化療組41例，手術(shù)切除組19例，手術(shù)切除加化療組 64例。4組術(shù)后行TACE或術(shù)中HAI和(或)PVI。結(jié)果顯示手術(shù)切除加化療組的中位生存時間為13.4個月，保守治療組3.5個月，化療組7.1個月，手術(shù)切除組10.3個月，手術(shù)切除加化療組的生存時間明顯高于其他3組(P<0.05)。同時指出微小癌栓及微小轉(zhuǎn)移灶術(shù)前已存在，且無法檢查出來，容易導(dǎo)致術(shù)后肝癌早期復(fù)發(fā)，影響療效，在切除肝癌和摘除癌栓術(shù)后常規(guī)化療是必要的。Fukuda等[19]觀察了19例下腔靜脈、門靜脈和肝外膽道癌栓的患者，認為，假如肝臟貯備功能良好，在切除肝癌后經(jīng)導(dǎo)管灌注化療是可行的；術(shù)后根據(jù)癌栓的病理特性，通過門靜脈插管化療的效果要優(yōu)于肝動脈插管化療。因此，對于肝細胞癌伴門靜脈癌栓患者的治療，手術(shù)切除聯(lián)合門靜脈癌栓取出應(yīng)視為首選，術(shù)后再結(jié)合門靜脈及肝動脈化療和 (或)栓塞。這樣不但切除了肝癌，清除了門靜脈癌栓，而且術(shù)后的灌注化療可有效地防止殘余微小癌栓繼續(xù)肝內(nèi)播散，減少復(fù)發(fā)，從而獲得較好的近、遠期療效。

3.3 肝動脈、門靜脈雙插管灌注化療 對于原發(fā)病灶已無法手術(shù)切除、同時合并PVTT的中晚期患者，采用姑息性處理原發(fā)病灶后，通過肝動脈、門靜脈雙插管灌注化療不失為一種有效的治療手段。通過胃十二指腸動脈或胃網(wǎng)膜右靜脈進行肝動脈或門靜脈置化療泵 (drug delivery system,DDS)，其作用和目的與Seldinger法TACE相同。雙插管化療栓塞術(shù)不但可使由肝動脈供血的腫瘤中心部分缺血壞死，對由門靜脈供血的周邊部分腫瘤、衛(wèi)星灶及門靜脈癌栓也有顯著療效。王軒等[20]對38例肝癌合并PVTT患者在行肝動脈栓塞化療術(shù)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用B超引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝選擇性門靜脈化療栓塞術(shù)，門靜脈癌栓消失和縮小率為68.4%，腫瘤縮小率為76.3%；患者1、3年生存率分別為73.7%、18.4%，遠比單純肝動脈栓塞化療術(shù)治療組高，故認為雙灌注栓塞化療是治療肝癌合并PVTT的有效方法，優(yōu)于單純肝動脈栓塞化療術(shù)。鄭樹森等[21]認為DDS較TACE具有價廉方便、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，并可通過DDS進行碘油栓塞。

3.4 肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE) 對于無法手術(shù)切除的肝癌，肝動脈化療栓塞術(shù)被公認為是有效的治療方法， 但既往對于肝癌合并PVTT，尤其是門靜脈主干癌栓者，因恐引起肝功能不全、肝衰竭等嚴重并發(fā)癥，故被視為行TACE的禁忌證。門靜脈癌栓大多引起門靜脈血流減少，并不完全阻斷門靜脈血流。肝癌造成的門靜脈癌栓是一個緩慢形成的過程，機體在門靜脈周圍形成廣泛的側(cè)支，這些側(cè)支能在肝動脈栓塞時持續(xù)維持肝臟血供。TACE治療肝癌伴門靜脈癌栓不僅對主瘤有效，而且也能引起門靜脈癌栓的壞死[7]。有研究分析， TACE后門靜脈癌栓的碘油的聚集情況，發(fā)現(xiàn)碘油聚集良好和碘油聚集一般兩組的門靜脈癌栓生長明顯受到抑制，甚至縮小和消失，而無碘油聚集組的癌栓生長仍然迅速，從而導(dǎo)致生存時間上的明顯差異(15.1個月、11.3個月與5.7個月)[22]。

TACE具有使腫瘤供血動脈栓塞，局部化療藥物濃度高，全身不良反應(yīng)小，可使對側(cè)肝代償性肥大等優(yōu)點。秦軍等[23]研究表明，定期行肝動脈栓塞治療可不同程度地抑制腫瘤生長，部分可致癌栓壞死。但由于側(cè)支循環(huán)及門脈血供等因素，單純TACE治療效果仍欠理想，難以使肝臟腫瘤及門脈癌栓完全壞死，因此，有必要采取綜合治療方法以進一步提高療效[13]。

3.5 其他治療方法 治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓的方法還有門靜脈內(nèi)置支架術(shù)、癌栓內(nèi)無水酒精注射、經(jīng)皮激光消融治療、放射治療等。Zhang等[24]認為HCC合并門靜脈主干癌栓患者應(yīng)用支架治療，可改善胃食管靜脈曲張，減少腹水，提高患者生存期。Yoon等[25]聯(lián)合應(yīng)用TACE和經(jīng)皮無水酒精注射(per-cutaneous ethanol injection，PEI) 成功治愈1例HCC合并PVTT的60歲男性患者，隨訪19個月未見腫瘤復(fù)發(fā)。Ishkura等[26]對20例肝癌并門靜脈癌栓患者行肝動脈化療栓塞加放射治療，5周內(nèi)放射劑量共50 Gy，結(jié)果10例有效，4例無變化，6例病情惡化，有效率達50 %，1年生存率25 %，中位生存期5.3個月。

綜上所述，肝癌合并門靜脈癌栓的形成機制非常復(fù)雜，是多種因素綜合作用的結(jié)果，確切的機制尚待進一步研究。影像學是診斷門靜脈癌栓的主要手段，以手術(shù)為主的綜合治療是提高療效的重要措施，預(yù)防門靜脈癌栓形成和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是今后研究的主要方向。我們相信，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進步，肝癌合并門靜脈癌栓的診療水平必將提升到一個新的高度。

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