復(fù)方妥舒沙星滴耳液的制備及質(zhì)量控制

胡 燕,張雪峰

(海門市人民醫(yī)院,江蘇海門 226100)

妥舒沙星 (tosufloxacin)是日本富山化學(xué)工業(yè)公司綜合研究所首先研制成功的氟喹諾酮類抗菌劑[1],對革蘭陽性和陰性菌具強(qiáng)大的抗菌作用,對革蘭陰性菌作用在喹諾酮類藥物中最強(qiáng),抗金黃色葡萄球菌作用為諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星的 4～8倍,抗支原體、衣原體和淋球菌的作用為環(huán)丙沙星和氧氟沙星的 8～10倍[2].據(jù)報道[1],日本 61家醫(yī)院對262例耳科感染性病例進(jìn)行了臨床療效的研究,有效率達(dá)80.5%,其中中耳炎有效率為 73.6%.根據(jù)臨床需要,我們研制了復(fù)方妥舒沙星滴耳液,主要用于治療臨床常見的急慢性中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎等.

1 儀器與試藥

1.1 儀器 UV2450紫外分光光度計(jì) (日本島津);QTH-1P恒溫恒濕試驗(yàn)箱(上海奇珊電子科技有限公司);MP220酸度計(jì)、AE240電子分析天平 (梅特勒 -托利多上海儀器有限公司).

1.2 試藥 甲苯磺酸妥舒沙星 (赤峰萬澤制藥有限責(zé)任公司,批號:20100306,純度:99.7%);醋酸地塞米松 (批號: M0032);聚乙二醇 400、甘油均符合藥用要求;實(shí)驗(yàn)試劑均為分析純.

2 處方及制備

2.1 處方 甲苯磺酸妥舒沙星 3.0 g,醋酸地塞米松 0.2 g,聚乙二醇 400 0.15 g,乙醇 400 mL,純化水、氫氧化鈉試液適量,甘油加至 1 000 mL.

2.2 制備 取甲苯磺酸妥舒沙星溶于適量熱純化水中,另取醋酸地塞米松溶于乙醇后加入上述溶液中,再加入聚乙二醇 400,混勻;緩慢滴加氫氧化鈉試液使 pH為 5.0～6.0,加甘油至 1 000 mL,混勻即得.

3 質(zhì)量控制

3.1 性狀 本品為無色或微黃色澄明液體.

3.2 鑒別 取“含量測定”項(xiàng)下的溶液,照分光光度法[3]測定,在 295 nm波長處有最大吸收.

3.3 檢查 pH值應(yīng)為 5.0～6.0.其他檢查項(xiàng)應(yīng)符合 2010版《中國藥典》(二部)附錄耳用制劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定.

3.4 含量測定[4]

3.4.1 測定波長的選擇 取經(jīng) 105℃干燥至恒重的甲苯磺酸妥舒沙星適量,以 0.1 mol·L-1鹽酸為溶媒,配成含甲苯磺酸妥舒沙星 30μg·mL-1的溶液,以 0.1 mol·L-1鹽酸為空白,在 200～400 nm波長范圍內(nèi)掃描,結(jié)果顯示,甲苯磺酸妥舒沙星在 295 nm波長處有最大吸收.同時按處方比例配制不含甲苯磺酸妥舒沙星的陰性樣品,該溶液在 295 nm波長處無干擾吸收,故選擇 295 nm作為測定波長,見圖 1.

3.4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密稱取經(jīng) 105℃干燥至恒重的甲苯磺酸妥舒沙星 49.93 mg置 50 mL容量瓶中,加 0.1 mol ·L-1鹽酸溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為貯備液.分別吸取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mL置 100 mL量瓶中,加 0.1 mol ·L-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻;以 0.1 mol·L-1鹽酸為空白,分別在 295 nm波長處測定吸光度,并將所測數(shù)據(jù)進(jìn)行直線回歸得:C=79.03A-0.136 5,r=0.999 9.結(jié)果顯示,甲苯磺酸妥舒沙星的濃度在 10～60μg·mL-1范圍內(nèi),與吸光度有良好的線性關(guān)系.

圖1 紫外吸收光譜1.甲苯磺酸妥舒沙星;2.陰性樣品

3.4.3 中間精密度實(shí)驗(yàn) 取標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制用的 3號溶液(30μg·mL-1),由另一人在不同時間不同儀器上,重復(fù)測定吸光度(A)6次,結(jié)果表明,中間精密度良好,RSD=0.26%. 3.4.4 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 取標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制用的 3號溶液 (30μg ·mL-1),于 0,2,4,6,8,10,12 h分別依法測定吸光度 (A),結(jié)果溶液的吸光度幾乎不變,RSD=0.36%,表明該溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定.

3.4.5 重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 取同一批號樣品 (批號 101102)6份,按 3.4.7項(xiàng)下方法分別測定.結(jié)果表明,該方法重復(fù)性好, RSD=0.40%.

3.4.6 加樣回收實(shí)驗(yàn) 精密吸取已知濃度的復(fù)方妥舒沙星滴耳液 (批號:101102,含量 3.03 mg·mL-1)0.5 mL共 9份,分別置 100 mL容量瓶中,分別精密加入 3.4.2項(xiàng)下貯備液 1 mL、1 mL、1 mL、2 mL、2 mL、2 mL、3 mL、3 mL、3 mL,加 0.1 mol·L-1鹽酸溶液稀釋至刻度,搖勻;分別于 295 nm波長處測定吸光度(A),計(jì)算回收率,結(jié)果見表 1.

3.4.7 樣品含量測定 精密吸取復(fù)方妥舒沙星滴耳液 1 mL于 100 mL量瓶中,加 0.1 mol·L-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻.以 0.1 mol·L-1鹽酸為空白,在 295 nm波長處測定吸光度(A)3次,按回歸方程計(jì)算甲苯磺酸妥舒沙星的含量,結(jié)果見表2.

表1 回收率測定結(jié)果

表 2 樣品含量測定結(jié)果 (n=3)

4 刺激性實(shí)驗(yàn)

選健康家兔 (2.5±0.5)kg 5只,左耳滴本品,右耳滴0.9%氯化鈉溶液作對照.結(jié)果兩耳均無紅腫、充血、分泌物增多等癥狀.

5 討論

因主藥為氟喹諾酮類藥物,見光易分解 (其β-酮酸部分可脫羧反應(yīng)形成脫羧物),故在標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制、滴耳液的配制及貯存過程中應(yīng)注意避光.本制劑使用的是妥舒沙星的甲苯磺酸鹽,其 0.3%溶液的 pH值在 4.5左右,在配制過程中加入氫氧化鈉試液調(diào)節(jié) pH值至 5.0～6.0之間,既減少對耳道刺激性,同時也有助于抑制炎癥發(fā)展.

[1] 田治明,郭惠元.廣譜高效喹諾酮類抗菌藥托氟沙星[J].國外醫(yī)藥(抗生素分冊),2001,22(6):262-266.

[2] 張石革,孫路路.抗感染藥物臨床應(yīng)用指南 [M].第 1版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003:351.

[3] 國家藥典委員會.中華人民共和國 2010年版藥典 (二部)[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:22.

[4] 王南松,周學(xué)琴,郭長杰.紫外分光光度法測定妥舒沙星片的含量[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2005,25(7):680.