凍干制劑生產(chǎn)過程中質(zhì)量風險分析及控制要點

王新全,許文東,唐 娜

(山東齊都藥業(yè)有限公司,山東淄博 255400)

凍干制劑是注射用無菌粉末的一種,系指藥物通過冷凍干燥制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌塊狀物[1],是非最終滅菌的無菌產(chǎn)品.它作為一種非常重要的制劑劑型,正被越來越多地應用到各種藥品的生產(chǎn)制造中.因凍干制劑生產(chǎn)過程中降低微生物、內(nèi)毒素污染和微粒污染的技術復雜性高,過程控制顯得尤為重要.

根據(jù) ISPE統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析,世界各大制藥廠的凍干制劑無菌培養(yǎng)基充填實驗結果表明,每一個無菌工藝過程所產(chǎn)生的風險比例為:無菌混合、配液風險占 10%;設施設備無菌組裝風險占 10%;無菌灌裝風險占 50%;凍干風險占 30%.為確保所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量的安全性、有效性、穩(wěn)定性和可控性,必須從生產(chǎn)管理抓起,抓工藝管理、人員管理和細節(jié)管理.

1 抓工藝管理

新版 G MP第十條明確規(guī)定“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求:制定生產(chǎn)工藝;系統(tǒng)的回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品,生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證.”既然是經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝,是可行的.就要認真根據(jù)已定的生產(chǎn)工藝參數(shù)及操作過程執(zhí)行.不可隨意更改,可以根據(jù)回顧性驗證對發(fā)生漂移的參數(shù)進行調(diào)整,但必須要有充足的數(shù)據(jù)進行說明、論證及風險評估,并且要進行審核、批準、備案.

生產(chǎn)工藝規(guī)程是生產(chǎn)過程中的指導性文件,它是編寫崗位操作法和制定崗位生產(chǎn)記錄的依據(jù),是規(guī)范生產(chǎn)行為的“法”,是生產(chǎn)管理的基礎.所以,G MP中又明確規(guī)定“所有藥品的生產(chǎn)和包裝”均應按照批準的生產(chǎn)工藝規(guī)程進行操作并記錄,以確定藥品達到規(guī)定的質(zhì)量標準,并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準的要求[2].

1.1 原輔料及稱量 原輔料的最低要求應為藥用級的無菌原輔料,進行供應商審計時,嚴格評估對原輔料生產(chǎn)過程中的污染水平,并對原輔料的運輸、保存過程嚴格控制.

稱量應在D級區(qū)進行,不論是從交叉污染的角度還是經(jīng)濟效益角度分析,都不能無謂的提高原輔料稱量區(qū)域的級別;在稱量的過程中嚴格執(zhí)行“復核、復查”制度.

1.2 內(nèi)包裝材料的處理 內(nèi)包裝材料材質(zhì)、密封性等是保證無菌藥品質(zhì)量安全的保證要素,其清洗、滅菌工藝是提高藥品無菌保證水平的一個重要因素.

1.3 配制及過濾 在控制原輔料質(zhì)量的基礎上,最好采用一步配制法,減少藥液與設備內(nèi)表面大面積的接觸;不使用活性炭,減少活性炭帶入的可溶性雜質(zhì)及微生物的污染.

最少使用兩級除菌過濾器,并合理的配備預過濾器 (材質(zhì)及過濾精度),以增加梯度過濾的安全性,降低終端過濾除菌負擔,提高無菌保證;生產(chǎn)前后的在線氣泡點檢測及純蒸汽消毒,以確保過濾的效果;除菌過濾器過濾前后增加壓力表,在系統(tǒng)消毒過程中,控制壓差,保護濾芯的完好性,在生產(chǎn)過程中監(jiān)控過濾系統(tǒng)的完好性.

1.4 灌裝與半加塞 灌裝應在 B級背景下的 A級區(qū)域進行;最好采用在自動和安全的隔離措施下灌裝和半壓塞,并且半壓塞后的半成品輸送過程中應完全在 A級保護之下完成.

1.5 軋蓋 凍干結束并自動壓塞后的半成品,膠塞密封性欠差,并且仍有脫落的可能,存在產(chǎn)品污染的風險,因此,未完全軋蓋的半成品應至少在 C級下的A級區(qū)域進行;軋蓋過程中會產(chǎn)生大量的金屬微粒,對潔凈區(qū)的環(huán)境產(chǎn)生影響,所以當無菌灌裝間與軋蓋間有一墻之隔時,灌裝間應保持足夠的壓差并采取防氣流倒流的措施.

2 抓人員管理

根據(jù)美國 FDA數(shù)據(jù)分析,非最終滅菌制劑生產(chǎn)過程人員的污染達到藥品總污染原因的 95%左右,人員造成污染的主要原因有:皮膚碎屑、頭發(fā)、呼吸、衣服,每天每人身上掉落的顆粒為 107～109個,人身上微生物 2～3個/cm2,根據(jù)研究表明,當一個人穿著無菌服在無菌室做以下動作時,可以產(chǎn)生大于 0.5μm微粒的數(shù)量,如:坐著,很慢的移動手臂或身體,可以產(chǎn)生 105～106個/min;很慢的行走可以產(chǎn)生 106～107個/min;不規(guī)則的猛烈運動產(chǎn)生 107個/min或更多.潔凈室內(nèi)當工作人員穿無菌服靜止時的發(fā)菌量為 10～300個/(min·人),軀體一般活動時的發(fā)菌量為 150～1 000個/ (min·人),快步行走時發(fā)菌量為 900～2 500個/(min·人)[3].所以如何有效控制人員對藥品的污染,減少人員操作對藥品造成的二次污染成為一個亟待解決的問題.

2.1 配制過濾系統(tǒng)的清洗和消毒過程中人員的污染 由于配制過程中濾芯的過濾能力是有限的,一旦超出它的限度,有一些微生物會成為漏網(wǎng)之魚,無菌保證水平將大大的降低,因此藥液中微生物的含量要規(guī)定到一定的限度內(nèi).這就要求在操作過程中要降低人員的污染,最大可能的實現(xiàn)在線清洗、滅菌和氣泡點檢測,避免人員操作而造成二次污染.

2.2 無菌潔凈室的制造過程中,操作人員的污染 灌裝半加塞崗位是無菌操作的核心區(qū)域,在過去潔凈區(qū)理念,包括新版 G MP實施后將來的一段時間內(nèi),無菌潔凈室內(nèi)依然是以人工操作為主,A級區(qū)內(nèi)隔離措施做的不到位,層流效果不好,B級區(qū)域?qū)θ藛T的要求不嚴格,起不到真正的保護作用.特別是一些藥廠仍然是讓操作人員把一盤一盤的未完全上塞的半成品,從灌裝機送往凍干機的隔板上,并且操作人員比較多,轉(zhuǎn)運時間比較長,人員操作帶來的風險也比較大.因此,在無菌灌裝及輸送區(qū)域充分使用自動化設備,增加隔離設施,減少人員操作是解決人員對藥品污染的關鍵.

3 抓細節(jié)管理

3.1 關系到藥品質(zhì)量的細節(jié)管理貫穿到車間建設、生產(chǎn)的整個過程 比如說生產(chǎn)區(qū)域的劃分,人員的穿衣、脫衣過程,進入無菌區(qū)人員、物品、清潔劑、消毒劑的處理;A、B級區(qū)域內(nèi)的最佳換氣次數(shù);最終產(chǎn)品的檢漏實驗等,都是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié).

3.2 其他的細節(jié) 比如西林瓶的重復使用規(guī)定及要求,西林瓶使用超聲的清洗次數(shù)及最大超聲頻率、清洗水的溫度;西林瓶處在隧道烘箱內(nèi)高溫環(huán)境下的最長時間;凍干膠塞的重復使用規(guī)定,使用的滅菌介質(zhì)純蒸汽的質(zhì)量;減少各個環(huán)節(jié)的操作時間等.

凍干粉針劑生產(chǎn)工藝對無菌條件要求非常高,需要在硬件設施和生產(chǎn)管理等各個方面嚴格控制,最大限度的減少各種污染可能.選擇正確的過程工藝參數(shù),保持生產(chǎn)環(huán)境的無菌狀態(tài)和嚴格有效的無菌工藝驗證,提高操作人員的質(zhì)量意識,是保證凍干粉針劑生產(chǎn)無菌要求的關鍵.

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典 2010版 (二部) [S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010版[S].中華人民共和國衛(wèi)生部令第 79號,2010.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量驗證指南2003版[M].北京:化學工業(yè)出版社出版,2003.