復(fù)方苦參注射液聯(lián)合沙利度胺治療晚期原發(fā)性肝癌臨床觀察

陶玉華

(南通市中醫(yī)院腫瘤科，江蘇南通226001)

原發(fā)性肝癌是嚴(yán)重危害人們健康的常見惡性腫瘤之一，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬晚期，手術(shù)、放療、化療、射頻治療、肝動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)、分子靶向治療只適合一部分患者，復(fù)方苦參注射液由苦參、土茯苓、白茯苓、半枝蓮、黃芪等十多味中藥經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)加工而成，具有多種抗腫瘤活性、抗血管生成、調(diào)節(jié)免疫等作用，沙利度胺具有抗血管生成作用。我科于2006年10月至2009年8月采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合沙利度胺治療31例，并與常規(guī)西藥治療31例作對(duì)照觀察，收到良好效果，現(xiàn)報(bào)告如下:

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組對(duì)象均為我科住院病人，經(jīng)B超、CT、MRI以及AFP檢查均確診為原發(fā)性肝癌，均無手術(shù)適應(yīng)癥，TNM臨床分期均為IV期，根據(jù)隨機(jī)、雙盲原則分為兩組:治療組31例，男性25例，女性6例，平均年齡為(46.1±6.8)歲，病程為(3.2±0.6)月，肝臟貯備功能Child-Pugh分級(jí)，A級(jí)11例，B級(jí)15例，C級(jí)5例，巨塊型25例，彌漫型6例;對(duì)照組31例，男性26例，女性5例，平均年齡為(47.2±5.7)歲，病程為(3.3±0.4)月，肝臟貯備功能Child—Pugh分級(jí)，A級(jí)12例，B級(jí)14例，C級(jí)5例，巨塊型27例，彌漫型4例，兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)肝、降酶、利尿、補(bǔ)充白蛋白、止痛(按WHO三階梯鎮(zhèn)痛療法)、維持水電解質(zhì)平衡等治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合口服沙利度胺治療，用生理鹽水250 mL加復(fù)方苦參注射液(商品名:巖舒注射液。山西振東金晶制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字Z14021231，每支5 mL)25 mL，靜脈點(diǎn)滴每日1次，21 d為1療程，停10 d后重復(fù)使用，沙利度胺(Thalidomide，又名反應(yīng)停，化學(xué)名為酞米哌啶酮)100 mg口服，每晚1次，每周增加100 mg，直至600 mg/d，并貫穿療程始終。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照新的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)［1］，目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià):完全緩解(CR)指所有目標(biāo)病灶消失，部分緩解(PR)指基線病灶最大徑之和至少減少30%，病變進(jìn)展(PD)指基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶，病變穩(wěn)定(SD)指基線病灶最大徑之和有減少但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD;非目標(biāo)病灶的評(píng)價(jià):完全緩解(CR)指所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常，未完全緩解/病變穩(wěn)定(IR/SD)指一個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶持續(xù)存在和(或)腫瘤標(biāo)志物高于正常，病變進(jìn)展(PD)指出現(xiàn)新病灶和(或)非目標(biāo)病灶明確進(jìn)展。(2)疼痛療效評(píng)價(jià)［1］，根據(jù)VRS法，可分為:完全緩解(CR)指疼痛完全消失;部分緩解(PR)指疼痛明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活;輕度緩解(MR):疼痛有所減輕，但仍感有明顯疼痛，睡眠生活仍受干擾;無效(NR)指疼痛無減輕。(3)生活質(zhì)量(QOL)評(píng)價(jià)，以KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，凡治療結(jié)束后較治療前上升≥10分為提高，減少≤10分為下降。(4)不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)［2］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效:治療組疾病控制率(CP+PR+SD)為61.3%，對(duì)照組疾病控制率(CP+PR+SD)為29.2%，兩組比較有顯著性差異(P＜0.01)，見表1。

表1 兩組近期療效比較Tab.1 Comparison of short-poriod efficacy between 2 groups

2.2 兩組肝區(qū)疼痛療效比較，治療組比對(duì)照組具有更高的緩解率(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組肝區(qū)疼痛療效比較Tab.2 Comparion of liver area pain between 2 groups

2.3 生活質(zhì)量(QOL)提高情況，治療組治療后生活質(zhì)量有明顯提高，兩組比較差異具有顯著性(P＜0.01)，見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量療效比較Tab.3 Comparison of QOL between 2 groups

2.4 兩組不良反應(yīng)的比較，兩組病例在心、肝、腎功能及血尿常規(guī)方面均未發(fā)現(xiàn)明顯病理性改變，無過敏反應(yīng)發(fā)生，治療組有1例出現(xiàn)短暫頭昏、惡心，繼續(xù)治療后癥狀消失，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

2.5 隨訪結(jié)果:所有病例均通過門診及電話進(jìn)行隨訪，無失訪病例，隨訪至2010年1月，治療組9例存活，22例死亡，生存時(shí)間為4.1～12.3月，中位生存時(shí)間為7.3月，對(duì)照組3例存活，28例死亡，生存時(shí)間為2.2～7.4月，中位生存時(shí)間為4.5月，兩組比較有顯著性差異(P＜0.01)。

3 討論

復(fù)方苦參注射液是根據(jù)中醫(yī)扶正祛邪理論由苦參、土茯苓、白茯苓、半枝蓮、黃芪、冬蟲夏草等十多味中藥提取而成，具有以下作用:1、直接殺傷腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞生長［3-5］。2、明顯抑制血管生成，發(fā)揮拮抗腫瘤細(xì)胞的增殖和遷徙作用［5-6］。3、提高機(jī)體免疫功能，增加淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換率(LBT)、自然殺傷細(xì)胞(NK)活性，使T細(xì)胞亞群中T3、T4顯著升高，T8相對(duì)降低，使T4/T8比值升高［7］。4、對(duì)癌痛療效明顯，同時(shí)能夠改善患者食欲、睡眠等一般情況［8-9］;沙利度胺曾于20世紀(jì)60年代用于早孕反應(yīng)，很快因嚴(yán)重的致畸作用撤出市場，研究發(fā)現(xiàn)由于其抗血管生成作用，影響孕婦妊娠初期胎兒某些器官的血管生成，造成畸形，實(shí)驗(yàn)研究證明，沙利度胺可以減少肉芽組織的血管密度，對(duì)由VEGF、bFGF誘發(fā)的血管生成有很強(qiáng)的抑制作用［10-11］，能抑制人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721及荷瘤鼠腫瘤血管生成［12］，沙利度胺還可以降低血清TNF-α和IL-6水平，從而改善由此誘導(dǎo)的惡病質(zhì)狀態(tài)和代謝紊亂［13］。惡性腫瘤的生長、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移與血管生成有密切關(guān)系，腫瘤組織內(nèi)部始終處于缺氧狀態(tài)，為了滿足自身的不斷增殖，腫瘤組織內(nèi)高表達(dá)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)，促進(jìn)腫瘤組織的新生血管形成，但腫瘤組織內(nèi)血管是無序、雜亂的，血管壁的通透性是增加的，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)高滲透壓，從而使抗腫瘤藥物無法達(dá)到腫瘤組織內(nèi)部發(fā)揮抗腫瘤作用，復(fù)方苦參注射液與沙利度胺聯(lián)合使用可能具有雙重的抗腫瘤血管生成，使腫瘤內(nèi)血管正?；?，同時(shí)抑制新生血管生成，降低腫瘤內(nèi)部滲透壓，使藥物能夠順利達(dá)到腫瘤內(nèi)部，同時(shí)兩藥聯(lián)合能夠改善患者免疫功能，可能通過ADCC作用殺滅腫瘤細(xì)胞，其抗腫瘤作用具有協(xié)同性，同時(shí)還可以減輕癌痛，改善患者生活質(zhì)量，明顯改善晚期肝癌患者預(yù)后，其確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究，而對(duì)于無法手術(shù)的晚期肝癌不失為一個(gè)較好的選擇。

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