代謝綜合征與血脂代謝異常

遲家敏(衛(wèi)生部北京醫(yī)院，北京 100730)

代謝綜合征(MS)起因于肥胖(中心性或內(nèi)臟型)，核心是胰島素抵抗，由此產(chǎn)生的多種代謝異常成分聚集于同一個體，并以心血管疾病和(或)2型糖尿病為臨床特點的一組癥候群［1，2］;MS 還可增加主動脈瓣鈣化發(fā)生的風(fēng)險［3］。由于地區(qū)差異，不同機構(gòu)的MS定義各不相同，其中2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)代謝綜合征全球共識［4］是以中心性肥胖(以腰圍為標(biāo)準(zhǔn))為必要條件，再加血清三酰甘油(TG)＞l.7 mmol·L-1(150 mg·dL-1)或已接受治療、血清高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)在男性 ＜1.03 mmol·L-1(40 mg·dL-1)或女性 ＜1.29 mmol·L-1(50 mg·dL-1)或已接受治療、血壓升高［收縮壓≥130 mmHg和(或)舒張壓≥85 mmHg］或已診斷高血壓并治療、空腹血糖≥5.6 mmo1·L-1(100 mg·dL-1)或已診斷為2型糖尿病等4項中的任意2項。中國人群腰圍是以男性≥90 cm、女性≥80 cm為中心性肥胖的切點。

1 中心性肥胖是產(chǎn)生IR而導(dǎo)致MS的中心環(huán)節(jié)

熱量攝入過多(如高脂肪、酒精等)而熱量消耗減少導(dǎo)致能量過剩，使體內(nèi)產(chǎn)生脂肪增多儲存于大網(wǎng)膜和腹腔內(nèi)導(dǎo)致腹型肥胖;脂肪進一步增多，機體為了容納不斷膨脹的脂肪組織，通過自身穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)促使增多的脂肪趨于重新分布并促進其脂解。以血清TG升高為標(biāo)志，經(jīng)過不斷脂解產(chǎn)生大量游離脂肪酸(FFA)并向非脂肪組織溢出，其主要流向靶組織是肝臟、肌肉及胰島并沉積其中，通過酯化合成極低密度脂蛋白(VLDL)。由于FFA的異位沉積對非脂肪細(xì)胞的脂毒性作用，抑制了細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用、降低胰島素清除及抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等而產(chǎn)生IR。

IR是MS中心環(huán)節(jié)，與MS各組分的關(guān)聯(lián)程度密切相關(guān)。這些異常組分使心血管病發(fā)生危險增加［5］，而且MS具有多種異常組分聚集者其發(fā)生相關(guān)疾病危險性大于僅有一種異常組分者，產(chǎn)生的后果也不是簡單的相加而是協(xié)同加劇。

2 代謝綜合征與血脂代謝異常

2.1 MS血脂譜特點

在各MS定義中均包涵著血脂異常，血脂譜特點是血清TG和小而密低密度脂蛋白(sLDL)升高及 HDL-C降低，且在致動脈粥樣硬化進程中起到重要作用，故被稱為“致動脈粥樣硬化性血脂異?！?。其中sLDL升高是致動脈粥樣硬化的基本而重要因素，它通過血管內(nèi)皮進入血管壁內(nèi)，在內(nèi)皮下滯留的LDL被修飾成氧化型LDL(ox-LDL)后被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞，后者不斷增多、融合，構(gòu)成了動脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心，這是形成動脈粥樣硬化的基礎(chǔ);它也是動脈粥樣硬化形成過程中慢性炎癥反應(yīng)的始動和維持的基本要素。

各MS對血脂的定義范圍大致相似，但也存在一些差別，見表1。表中WHO為世界衛(wèi)生組織代謝綜合征的工作定義［6］，EGIR為歐洲胰島素抵抗研究組代謝綜合征定義［7］，NCEP-ATPⅢ為美國國家膽固醇教育計劃成人治療組代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，AACE為美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，CDS為中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會中國人群代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)建議［10］，IDF為國際糖尿病聯(lián)盟代謝綜合征的全球共識。

表1 6種代謝綜合征定義中血脂定義的范圍

2.2 MS血脂代謝異常產(chǎn)生的機制［11］

由于脂肪組織的胰島素抵抗及某些脂酶活性增強，使脂肪組織的TG脂解增加，釋放出的FFA經(jīng)血循環(huán)流向肝臟，使其有足夠原料合成更多VLDL。在胰島素抵抗及/或胰島素敏感性降低情況下，由于胰島素激活脂蛋白脂肪酶(LPL)的能力下降，使其活性減低，清除 VLDL及乳糜微粒(CM)能力減弱，導(dǎo)致血中VLDL和/或CM增加。

在高三酰甘油血癥中，富含膽固醇脂蛋白及富含三酰甘油脂蛋白(TRL)顆粒間經(jīng)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)作用下進行脂質(zhì)交換，將VLDL中的TG轉(zhuǎn)移到HDL上，而HDL中的膽固醇酯(CE)轉(zhuǎn)移到VLDL中，使HDL中的HDL顆粒變小并使其濃度降低;此外，CETP活性增強或在胰島素抵抗時脂化 APOA1關(guān)鍵分子的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運子(ATP-binding cassette transporter)活性下調(diào)，也可導(dǎo)致HDL脂化不足及HDL-C下降。同樣，VLDL中的TG在 CETP作用下，與LDL中的 CE進行脂質(zhì)交換，使正常 LDL中的 TG增加而失去 CE，形成 TRL的LDL，其顆粒中的TG在肝脂酶及 LPL作用下脂解，脂解后的TG使TRL的LDL顆粒變的小而密，形成sLDL比例明顯增多。

3 代謝綜合征合并血脂代謝異常的處理

MS治療目的是預(yù)防心血管病及2型糖尿病的發(fā)病，已患心血管疾病患者，則要預(yù)防心血管事件再發(fā)。治療原則是在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，針對MS及其各個異常組分進行處理。

3.1 減少過剩脂肪是MS治療的核心環(huán)節(jié)［12］

減肥要明確其目標(biāo)是達到“健康體重”(指將體重減少可降低或預(yù)防疾病發(fā)生危險性的體重范圍)即減掉原肥胖體重的10% ～15%，減肥速度是在6～12個月內(nèi)減輕體重約7% ～10%，減肥維持是在體重減輕6個月進入平臺期，再增加活動量和減少熱量可達到新的平衡。

減肥的根本措施是改變不合理的飲食結(jié)構(gòu)，減少高熱卡食物(如高脂肪、酒精等)的攝入量，控制油脂攝入的類型(以多價不飽和脂肪酸為主)，限制反式脂肪酸的攝入(＜2 g·d-1)，適量補充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，適當(dāng)增加富含膳食纖維的食物(25～30 g·d-1)，補充富含微量元素、維生素及礦物質(zhì)的食品，限制含膽固醇食物的攝入(＜200 mg·d-1)等。

《中國成人血脂異常防治指南》(2007年)［13］推薦 MS每日飽和脂肪酸 ＜7%，膽固醇 ＜200 mg·dL-1，總脂肪占總熱量的25% ～35%、碳水化合物占55% ～65%、蛋白質(zhì)占15%左右，對于TG特別高者應(yīng)將碳水化合物的比例再減少一些，適當(dāng)增加蛋白質(zhì)的比例。

如此同時，要堅持0.5～1 h·d-1中等強度的有氧活動。

單純的飲食控制或單純的活動而不控制飲食，均不能有效減輕肥胖的體重，只有合理的飲食調(diào)節(jié)加有規(guī)律的活動兩者結(jié)合，才能有效地減低肥胖的體重，必要時輔助減肥藥物，可取得事半功倍的療效。

3.2 MS合并血脂代謝異常的治療

具有致動脈粥樣硬化性脂質(zhì)異常的MS人群，除生活方式干預(yù)外，必要時可選擇適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)血脂藥。調(diào)脂的目標(biāo)是使血清 LDL-C ＜ 2.59 mmol·L-1(100 mg·dL-1)，TG ＜ 1.7 mmol·L-1(150 mg·dL-1)，HDL-C≥1.04 mmol·L-1(40 mg·dL-1)。

MS合并血脂異常的調(diào)脂治療首先是降低 LDL-C，降低LDL-C首選他汀類，它可降低含apo-B的脂蛋白(如LDL-C及非HDL-C);必要時也可選用貝丁酸類，可改善MS中致動脈粥樣硬化脂質(zhì)異常的諸多成份，亦能降低心血管病發(fā)生的風(fēng)險［14］。MS合并血脂代謝異常的治療應(yīng)按危險程度和血脂異常的類型決定治療目標(biāo)和措施。MS屬于高危(指已患冠心病或其等危癥，或 10年危險性 10% ～15%)人群，當(dāng) LDL-C≥2.59 mmol·L-1(100 mg·dL-1)者可選擇調(diào)節(jié)血脂藥;治療后仍LDL-C≥2.59 mmol·L-1者，可選擇他汀類與腸道膽固醇吸收抑制劑聯(lián)合強化調(diào)脂［15］;若 LDL-C ＜ 2.59 mmol·L-1者，可根據(jù)臨床確定是否用藥。治療目標(biāo)是使 LDL-C＜2.59 mmol·L-1(100 mg·dL-1)。治療后LDL-C已達標(biāo)，但非HDL-C仍高者可加用貝丁酸類或煙酸類，達標(biāo)值為 LDL-C目標(biāo)值 +0.78 mmol·L-1(30 mg·dL-1)。

單純TG升高的治療原則是當(dāng)血清 TG＜2.23 mmol·L-1(200 mg·dL-1)，以飲食調(diào)節(jié)、減輕體重、減少飲酒、戒烈性酒、加強活動等為主;血清 TG水平在 2.23～5.63 mmol·L-1(200～499 mg·dL-1)可用貝丁酸類或他汀類;重度 TG［≥5.65 mmol·L-1(500 mg·dL-1)］升高者，應(yīng)及早使用貝丁酸類，以減少誘發(fā)胰腺炎發(fā)作的危險。

HDL-C低下者的治療原則是降低體重，加強活動等。目前臨床上所用的調(diào)節(jié)血脂藥對升高HDL-C均有不同程度作用，以煙酸類較顯著，見表2。單純 HDL-C≤30～40 mg·dL-1可選擇煙酸類或貝丁酸類;伴血清TG增高者，首選貝丁酸類或煙酸類;伴LDL-C增高者，根據(jù)LDL-C及冠心病危險度分層可選他汀類，不理想時選他汀類與貝丁酸類聯(lián)合;伴TC、TG均升高者，可選擇他汀類或貝丁酸類或兩者聯(lián)合。

表2 具有升高HDL-C的調(diào)節(jié)血脂藥

MS多是混合型血脂代謝異常，以 TG升高為主，對于輕、中度TG升高者首選他汀類;在此基礎(chǔ)上若異常血脂仍未達標(biāo)，貝丁酸類與他汀類可聯(lián)合應(yīng)用，但兩藥均有發(fā)生肌病的風(fēng)險，合用產(chǎn)生肌病的風(fēng)險性增大，尤其是他汀類與吉非貝齊合用，因為吉非貝齊干擾他汀類在肝臟的分解代謝，提高他汀類的血藥濃度易于發(fā)生肌病;而非諾貝特不干擾他汀類的分解代謝，與他汀類合用較吉非貝齊安全。煙酸類也可與他汀類合用，但要注意對糖代謝的影響。

應(yīng)用調(diào)節(jié)血脂藥應(yīng)定期測定調(diào)節(jié)血脂藥療效的指標(biāo)(如TC、LDL-C、TG、HDL-C 等)及監(jiān)測藥物安全性(肌毒性、肝毒性、腎毒性)指標(biāo)(如 ALT 及 AST、BiL、BUN、Cr、CK、LDH、AKP等)。治療過程中不要隨意停藥，劑量適中，有效后可逐漸減少藥物劑量;調(diào)脂指標(biāo)的達標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)要適度，過低的膽固醇水平可能引起非心血管疾病(如腦出血、腫瘤、自殺或攻擊他人、內(nèi)分泌激素缺乏或精神障礙等)的發(fā)生率增加。

［1］ Grundy SM.Metabolic syndrome:Connecting and reconciling cardiovascular and diabetes world［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47(6):1093.

［2］ EckelRH，GrundySM，ZimmetPZ.Themetabolic syndrome［J］.Lancet，2005，365(9468):1415.

［3］ Katz R，Budoff MJ，Takasu BJ，et al.Relationship of metabolic syndrome with incident aortic valve calcium and aortic valve calcium progression［J］.Diabetes，2009，58(4):813.

［4］ Alberti KGMM，Zimmet P，Shaw J.For the IDF Task Force Consensus Group.The metabolic syndrome-a new worldwide definition［J］.Lancet，2005，366(9491):1059.

［5］ McNeill AM，RosmondWD，GimanCJ，etal.The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular diseas in the AtherosclerosisRisk in Communities Study［J］.Diabetes Care，2005，28(2):385.

［6］ World Hearth Organization.Definition，diagnosis，and classification of diabetes mellitus and its complications.report of a WHO consultation［M］.Geneva:World Hearth Organization，1999.

［7］ Balkau B，Charles MA，Drivsholm T，et al.European Group for the Study of Insulin Resistance(EGIR):frequency of the WHOdefinition of an insulin resistance syndrome［J］.Diabetes Metab，2002，28(5):364.

［8］ National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment PanelⅢ).Third reportofthe National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment PanelⅢ)final report［J］.Circulation，2002，106(25):3143.

［9］ Kahn R，Buse J，F(xiàn)errannini E，et al.The metabolic syndrome for a critical appraisal:joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes［J］.Diabetes Care，2005，28(9):2289.

［10］ 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會代謝綜合征研究協(xié)作組.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會關(guān)于代謝綜合征的建議［J］.中華糖尿病雜志，2004，12(3):156.

［11］ 遲家敏.實用血脂學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:221-222.

［12］ Johnson MM，Chin R Jr，Haponik EF.Nutrition，resoiratory function，and disease.In Shils M，Olson J，Shike M，et al.Modern nutrition in health and disease［M］.9th ed.Baltimore:William ＆ Wilkins，1999:1473-1490.

［13］ 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(5):390.

［14］ Rajamani K，Colman PG，Li LP，et al.Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus(FIELD study):a prespecified analysis of a randomised controlled trial［J］.Lancet，2009，373(9677):1780.

［15］ Rossebo AB，Pedersen TR，Boman K，et al.Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimible in aortic stenosis［J］.N Engl J Med，2008，359(13):1343.