128例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析

馮陸冰，馬青松

(山東省聊城市第二人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252601)

128例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析

馮陸冰，馬青松

(山東省聊城市第二人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252601)

目的加深對中藥不良反應(yīng)的認(rèn)識，促進(jìn)合理用藥。方法從醫(yī)院2008年至2009年藥品不良反應(yīng)報(bào)表中篩選出中藥注射劑不良反應(yīng)128例，分別從患者年齡、性別，藥品類別、名稱，不良反應(yīng)涉及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)，臨床應(yīng)用等進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果128例不良反應(yīng)中老年患者較多，占50.78%;其次是兒童患者，占28.13%。藥物共涉及6類24個(gè)品種，其中活血化瘀類藥物較多(占44.53%)，尤其是血塞通注射液(占13.28%)。不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)以皮疹、瘙癢多見，累及器官/系統(tǒng)以皮膚及其附件最常見，其次為消化系統(tǒng)癥狀。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)有過敏性休克、呼吸困難等。中藥注射劑臨床應(yīng)用中劑量過大、滴速過快、配伍不當(dāng)?shù)仁且鸩涣挤磻?yīng)的主要原因。結(jié)論中藥注射劑臨床應(yīng)用較多，不良反應(yīng)經(jīng)常發(fā)生，應(yīng)引起足夠的重視。應(yīng)加強(qiáng)中藥注射劑質(zhì)量管理，以及對中藥注射劑不良反應(yīng)的監(jiān)測，保障患者用藥安全。

藥品不良反應(yīng);中藥注射劑;合理用藥

中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取有效成分制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配制成液體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑[1]。中藥注射劑具有起效快、作用迅速、劑量準(zhǔn)確等特點(diǎn)，近年來新品種不斷被研制、生產(chǎn)，因此臨床應(yīng)用逐漸增多，臨床報(bào)道中藥注射劑引起的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)也日益增多。為此，筆者對2008年至2009年我院128例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

資料來源于我院2008年1月至2009年10月門診輸液室、急診觀察室、住院病房中上報(bào)的中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告128例，對患者性別、年齡，藥品不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、涉及藥品類別與名稱、累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)以及藥物臨床應(yīng)用情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡、性別分布

128 例報(bào)告中，患者男 52 例(40.63%);女 76 例(59.38%)，男女比例為1∶1.46，年齡最小5個(gè)月，最大80歲，各年齡段分布情況見表1。

2.2 藥品不良反應(yīng)情況

發(fā)生時(shí)間:128例報(bào)告中，藥品不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間在患者用藥后 10 min以內(nèi)者 9例(7.03%)，10～30 min者 55 例(42.97%)，30 min～1 h者 18 例(14.06%)，1 h～24 h者 8 例(6.25%)，24 h以上者 6 例(12.50%)，不詳者 22 例(17.19%)。

表1 患者年齡、性別分布

因果關(guān)系與轉(zhuǎn)歸:因果關(guān)系判斷根據(jù)衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[2]。128例報(bào)告中，肯定62例(48.44%)，很可能34 例(26.56%)，可能 18 例(14.06%)，可疑 14 例(10.94%);出現(xiàn)不良反應(yīng)后立即停藥并采取治療措施，治愈116例，好轉(zhuǎn)12例。

累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn):見表2。

2.3 涉及藥品

128例報(bào)告中，涉及6大類24個(gè)品種，見表3及表4。

2.4 臨床應(yīng)用情況

128例報(bào)告中，靜脈滴注126例(98.44%)，肌肉注射2例。具體臨床應(yīng)用情況見表5。

3 討論

3.1 患者因素

128例報(bào)告中，女性明顯多于男性(1.46∶1)，這與女性生理狀況有別于男性，且對藥物較敏感、耐受性較差有關(guān)。從年齡分布看，60歲以上患者超過一半，這主要是因?yàn)?老年患者一般患有多種疾病，用藥較多，常年需要藥物維持;老年人藥動學(xué)參數(shù)的改變使血藥濃度常保持在較高水平，藥物效應(yīng)增強(qiáng)，各系統(tǒng)對多種藥物的敏感性增高，且機(jī)體免疫功能退化，易出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng);尤其是老年人往往伴有不同程度的心、腦血管損害和其他多臟器疾病，同時(shí)肝、腎功能減退，代謝能力差，組織器官功能降低，靶器官對某些藥物作用敏感性增加[3]。因此，對老年患者用藥應(yīng)慎重，選擇適當(dāng)?shù)乃幬?、劑型及給藥方法，減少聯(lián)合用藥，實(shí)行個(gè)體化給藥，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行治療藥物血藥濃度監(jiān)測。

表2 涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

從表1還可看出，兒童患者也比較多，這與兒童正處于生長發(fā)育時(shí)期，各個(gè)器官尚未發(fā)育成熟，組織器官功能尚不完善，對藥物耐受性差有關(guān)。在36例兒童患者中，33例原患疾病是上呼吸道感染和支氣管炎，用藥多以雙黃連注射液、清開靈注射液、痰熱清注射液等清熱解毒藥物為主?！吨兴幾⑸鋭┭芯康募夹g(shù)要求》規(guī)定，中藥注射劑使用應(yīng)根據(jù)臨床急、重癥等用藥需求原則。因此，治療兒童上呼吸道感染和肺炎等常見疾病時(shí)，建議首選口服或非靜脈給藥，如因病情確需使用中藥注射劑，應(yīng)做好用藥監(jiān)測并備搶救設(shè)施。

表3 涉及藥品種類分析

表4 涉及的主要藥品及構(gòu)成比

表5 藥物臨床應(yīng)用情況分析(例)

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，128例報(bào)告中，有過敏史者18例，肝腎功能不全患者15例。中藥注射劑不良反應(yīng)與個(gè)體差異有很大關(guān)系。由于患者體質(zhì)的差別，病理狀態(tài)及基因多態(tài)性的存在，使部分個(gè)體對某些藥物的耐受性較差或超敏，易出現(xiàn)過敏反應(yīng)。同時(shí)，中藥注射劑多含大分子物質(zhì)，進(jìn)入人體易引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，過敏體質(zhì)患者更易發(fā)生不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意。

3.2 藥物因素

從表3可見，活血化瘀類注射劑引起不良反應(yīng)比較多。我院是綜合性醫(yī)院，心、腦血管疾病住院患者占相當(dāng)大的比例，通常用血塞通注射液、丹紅注射液等活血化瘀藥擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)。該類藥物引發(fā)不良反應(yīng)多與臨床應(yīng)用多有關(guān)，同時(shí)可能與其作用于心、腦血管，在肝、腎、心臟及血漿中濃度較高有關(guān)。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中藥所致不良反應(yīng)涉及藥品品種之多，說明其具有普遍性、發(fā)性。主要原因是由于中藥注射劑大部分為復(fù)方制劑，成分復(fù)雜，含有蛋白質(zhì)、淀粉、鞣質(zhì)、色素、樹脂、揮發(fā)油等致敏成分，而受提取方法和技術(shù)條件的限制，無法保證有效提取物完全純化，雜質(zhì)不易徹底除盡。中藥注射劑所致不良反應(yīng)多為變態(tài)反應(yīng)，進(jìn)入血液刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴組織，當(dāng)再次接觸該抗原即發(fā)生過敏反應(yīng)。如鞣質(zhì)為多元酚類化介物，是化學(xué)性質(zhì)活潑的物質(zhì)，進(jìn)入機(jī)體后可作為半抗原與血漿蛋白的氨基酸結(jié)合成更大的分子復(fù)合物，從而引起變態(tài)反應(yīng)[4]。有些中藥中的有效成分也是一種高致敏性物質(zhì)，如雙黃連注射液中所含有效成分綠原酸和異綠原酸，不僅有抗菌、抗病毒作用，同時(shí)作為抗原進(jìn)入人體可產(chǎn)生過敏反應(yīng)[5]。另外，中藥注射劑中添加的助溶劑和穩(wěn)定劑也可能引發(fā)過敏反應(yīng)。

3.3 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

中藥注射劑引起的不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多種多樣，所涉及的器官/系統(tǒng)以皮膚及其附件最常見，表現(xiàn)為蕁麻疹、瘙癢、全身充血性紅斑疹、面部潮紅、局部皮疹或彌漫性出血等;其次為消化系統(tǒng)，表現(xiàn)為食欲不振、胃部不適、胃灼燒感、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘;較嚴(yán)重的不良反應(yīng)有過敏性休克、呼吸困難等。多數(shù)患者經(jīng)停藥、抗過敏、對癥等治療后迅速好轉(zhuǎn)治愈。

3.4 臨床合理應(yīng)用問題

128例報(bào)告中，絕大多數(shù)(98.44%)是靜脈滴注引起。靜脈給藥引起不良反應(yīng)高發(fā)的具體原因有:

1)不合理的滴注速度，過快或過慢都可引起不良反應(yīng)。分析中看出，滴速過快引發(fā)的不良反應(yīng)比正常滴速多2倍，如丹紅注射液、葛根素注射劑在靜脈滴注時(shí)應(yīng)盡量減慢輸液速度，最好30滴/min。

2)超劑量使用引起不良反應(yīng)比正常劑量多1倍，滴速過快、用藥劑量過大、濃度過高，均可使瞬間進(jìn)入靜脈的藥物過多，從而引起一系列不良反應(yīng)。如用茵梔黃注射液40 mL(常用量10～20 mL)，可引發(fā)皮疹、呼吸困難、心慌;注射用血塞通 0.8 g(常用量 0.2 ～0.4 g)可引發(fā)皮疹。

3)聯(lián)合、混合用藥，尤其中西藥聯(lián)用。中藥注射劑與其他藥物混合，可導(dǎo)致pH改變、顏色加深、不溶性微粒增多，引起毛細(xì)血管阻塞或供血不足，發(fā)生靜脈炎或肉芽腫，還可誘發(fā)熱原反應(yīng)[6]。

4)加藥后放置時(shí)間過長，可導(dǎo)致藥液顏色變化、微粒增加。有些藥品對輸液時(shí)間有明確規(guī)定，如燈盞細(xì)辛注射液明確要求用生理鹽水稀釋后即配即用。

5)不合理用藥，如血塞通注射液加注射用血栓通粉，兩藥主要成分是三七總皂苷，合用屬于重復(fù)用藥，相當(dāng)于加大藥物劑量;雙黃連注射液、熱毒寧注射液適用于外感發(fā)熱、邪在肺衛(wèi)、熱毒內(nèi)盛的實(shí)熱或風(fēng)熱感冒，而臨床應(yīng)用中，醫(yī)生只要診斷是感冒，不管是風(fēng)寒或風(fēng)熱，一律用兩藥，這顯然不符合中醫(yī)辨證理論，不僅會引發(fā)不良反應(yīng)，甚至?xí)诱`病情。

6)溶劑使用不合理，20余種藥物中有10多種有要求，參麥、復(fù)方丹參等中藥注射劑的pH為4～6.5，與0.9%氯化鈉注射液配伍后可能會產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加不良反應(yīng)的發(fā)生，一般應(yīng)用5%或10%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注;燈盞細(xì)辛注射液偏堿性，則應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液稀釋后緩慢滴注，避免與pH過低液體配伍應(yīng)用，以免導(dǎo)致不良反應(yīng)。

3.5 預(yù)防措施

為了預(yù)防中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生，提高其治療效果，應(yīng)注意:1)轉(zhuǎn)變觀念，提高對中藥不良反應(yīng)的重視度;2)加強(qiáng)中藥注射劑的質(zhì)量監(jiān)控，對其質(zhì)量必須堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，即從原料種植、生產(chǎn)等過程進(jìn)行全面控制，不但對有效成分進(jìn)行質(zhì)量控制，也應(yīng)加強(qiáng)對有害物質(zhì)及致敏物質(zhì)的測定，使中藥注射劑安全性達(dá)標(biāo);3)應(yīng)遵循中醫(yī)理論指導(dǎo)、辨證施治，注意中藥注射劑說明書提示的適應(yīng)證、禁忌證;4)合理使用中藥注射劑，按說明書的要求使用溶劑，同時(shí)應(yīng)注意其使用劑量和滴注速度;5)中藥和西藥盡量分開使用，中藥注射劑原則上宜單獨(dú)使用，避免在同一種液體中混合使用中西藥物且盡量避免2種以上中藥注射劑的聯(lián)合使用，避免同類品種的重復(fù)應(yīng)用;6)注意詢問患者過敏史，包括藥物、食物、家族過敏史及過敏性疾病等，避免過敏反應(yīng)的再次發(fā)生，并對過敏性體質(zhì)的患者慎用藥物，同時(shí)對老人、兒童、肝腎功能異常等特殊及初次使用者應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測;7)促進(jìn)中藥注射劑不良反應(yīng)監(jiān)測工作的全面開展，及時(shí)收集信息，增強(qiáng)監(jiān)測力度，尤其對新上市的中藥注射劑，如果發(fā)現(xiàn)可疑問題，應(yīng)及時(shí)上報(bào)、分析原因并研究解決，確保臨床用藥安全有效。

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Analysis on Adverse Reaction Reports of Traditional Chinese Medicine Injections in 128 Cases

Feng Lubing，Ma Qingsong
(Department of Pharmacy， Liaocheng Municipal Second People's Hospital， Liaocheng， Shandong，China 252601)

ObjectiveTo deepen the cognition of adverse reactions of Chinese medicines for promoting rational drug use.Methods 128 cases of adverse reactions of Chinese medicine injections were screened out from ADR reports collected in our hospital during 2008—2009 and performed the classified statistics and analysis in aspects of age，gender，drug category，name，involved organs/systems and clinical features.Results Among 128 cases of ADR，middle－aged and elderly cases were dominated，accounting for 50.8% ，followed by pediatric cases，accounting for 28.13%.Drugs were involved in 24 varieties of 6 categories.Of which，the drugs promoting blood circulation and removing blood stasis accounted for 44.53%.In particular，Xuesaitong Injection accounted for 13.28%.In the clinical manifestations，rash and pruritus were common，the most common involved organs/systems were skin and its appendages，followed by gastrointestinal symptoms.More severe ADR were allergic shock， dyspnea， etc.Overdosage， dripping speed too fastand impropercompatibility were the main causesleading to adverse reactions.Conclusion The clinical application of Chinese medicine injections is more common and ADR is of frequent occurrence，which should arouse enough attention to strengthen the quality control of TCM injections and ADR monitoring of traditional Chinese medicine injections for ensuring medication safety of patients.

adverse reactions;traditional Chinese medicine injection;rational drug use

R288

A

1006－4931(2011)10－0059－03

2010－06－27)